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FISIOLOGIA / SISTEMA ENDOCRINO / METABOLISMO / TEJIDO ADIPOSO
TEJIDO ADIPOSO
TEJIDO ADIPOSO
EL TEJIDO ADIPOSO ADEMÁS DE SU PAPEL IMPORTANTE COMO ALMACEN DE GRASAS, TAMBIÉN MUESTRA UN IMPORTANTE PAPEL COMO GLANDULA ENDOCRINA, LIBERANDO AL TORRENTE CIRCULATORIO UN NÚMERO IMPORTANTE DE MOLÉCULAS QUÍMICAS O ADIPOQUINAS QUE ACTÚAN COMOMSEÑALES HORMONALES EN DIFERENTES PARTES DEL ORGANISMO COMO: EL SISTEMA NERVIOSO, HÍGADO, SISTEMA INMUNE, MÚSCULO Y GÓNADAS.
OBJETIVOS
- Comprender cuál es el papel homeostático del tejido graso.
TEJIDO ADIPOSO O TEJIDO GRASO
El tejido adiposo consiste, funcionalmente, en dos tipos de tejido diferente: el pardo (TAM) y el blanco (TAB). Los adipocitos pardos se especializan en la producción de calor a partir de su almacenamiento lipídico y se encuentran únicamente en mamíferos. Difirieren de los adipocitos blancos en la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP-1), que disipa como calor en forma de ATP, el gradiente de protones generado por la cadena de transporte de electrones en la membrana mitocondrial. Morfológicamente los adipocitos pardos son multiloculares, contienen menos lípidos que los blancos, siendo particularmente ricos en mitocondrias. En humanos, el tejido adiposo pardo rodea el corazón y los grandes vasos durante la infancia, tendiendo a desaparecer con el tiempo, de forma tal que sólo escasas células se pueden encontrar en los cojinetes grasos[1]Rosen E.D. Spiegelman B.M. Adipocytes as regulators of energy balance and glucosa homeostasis. Nat 2006; 444(5483): 848-853.
El tejido adiposo blanco es de origen mesenquimal formado por células denominadas adipocitos, especializadas en acumular grasa (lípidos) en forma principal de triglicéridos. Es un tejido que se halla dividido en lóbulos por finas trabéculas de tejido fascicular (fibras de colágeno tipo III) . Sus células se caracterizan por presentar una gran gota de grasa que desplaza a su pequeño núcleo y escaso citoplasma hacia la membrana plasmática (figura 1).
Figura 1: Tejido adiposo.
El origen de estas células procede de la diferenciación de la células madres mesenquimatosas (Figura 2) por dos líneas acorde con la expresión de distintos genes o factores de transcripción[2]Timmons JA, Wennmalm K, Larsson O, Walden TB, Lassmann T, Petrovic N, et al. Myogenic gene expression signature establishes that Brown and White adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(11):4401-4406. DOI: 10.1073/pnas.0610615104.
Figura 2: Diferenciación de los adipocitos.
El tejido adiposo acumula grasa preferentemente en el tejido subcutáneo, la capa más profunda de la piel. Sus células, lipocitos, están especializadas en formar y almacenar grasa. Esta capa se denomina panículo adiposo y es un aislante del frío y del calor. Actúa como una almohadilla y también como un almacén de reservas nutritivas.
El crecimiento de este tejido se puede producir por proliferación celular (crecimiento hiperplásico), por acumulación de una mayor cantidad de lípidos en las células ya existentes (crecimiento hipertrófico), pero nunca aumenta el número de adipocitos por división mitótica.
La décima parte del total de la grasa se renueva cada año, por muerte de adipocitos y adipogénesis; sin embargo, se ha señalado que un adipocito puede vivir hasta nueve años.
Tiene varias funciones:
a) Función mecánica: por la cual actúa como amortiguador, protege y mantiene en su lugar a los órganos internos y otras estructuras externas del organismo. Actúa como aislante del frio y el calor.
b) Función metabólica: Fabrica y acumula grasas (lípidos) para el metabolismo energético (reservorio energético).
c) Funciones neuroinmuno-endocrinas, ya que a través de la producción de moléculas como hormonas, antimicrobianos, citocinas y adipocinas, secretadas al torrente circulatorio, participa en la función de diversas células y órganos, lo que le permite intervenir en la defensa y la homeostasis del organismo.
Existen dos tipos de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco o amarillo (o unilocular) y la grasa parda (o multilocular).
Las células adiposas blancas o uniloculares pueden medir de 50 a 60 milimicrones de diámetro y en ciertos casos alcanzan hasta 200 milimicras. Cuando están aisladas adoptan la forma esférica, pero se vuelven poliédricas cuando constituyen los lobulillos. Alrededor de cada adipocito existe una capa fina de glicocálix, similar a la lámina basal de las membranas basales y una red muy fina de fibras reticulares. La gota de grasa no está rodeada por una membrana, sino por finos filamentos proteínicos de vimentina, de 6 a 2/ nm de diámetro, dispuestos en forma de empalizada, generando una interfase entre la grasa y el citoplasma. Cuando se libera toda la grasa, los adipocitos adoptan una forma similar a los fibroblastos. Cada adipocito subcutáneo almacena hasta 1.2 µgr de triglicéridos, aunque en los individuos de peso normal su contenido es de 0.4 a 0.6 µgr por célula. Cada kilogramo de grasa provee unas 9.000 kcal, mientras que cada kg de tejido adiposo (blanco) unas 7.500. Por otra parte, los lípidos almacenados se recambian cada 15 ó 21 días, aunque el sujeto esté en equilibrio calórico.
Los adipocitos blancos presentan en su membrana receptores para las hormonas del crecimiento, tiroidea, insulina, glucocorticoides y noradrenalina. Además de canales iónicos que les permite tener un potencial de membrana en reposo y cambios de polaridad de la misma frente a diferentes estímulos.
La capilarización e inervación del tejido adiposo están adaptadas a los cambios en el metabolismo de los ácidos grasos y por estos motivos está generosamente irrigado (por lo menos un capilar toma contacto con cada adipocito). El flujo sanguíneo en el tejido adiposo subcutáneo es de 3 a 4 ml 100 gr –1min-1, mucho mayor que para el músculo esquelético en reposo (1.5 ml 100 gr -1min-1), mostrando su gran influencia y participación en el metabolismo.
Localización
El tejido adiposo blanco es el más abundante y está distribuido en todo el organismo.
Subcutáneo: corresponde a 80% del total y tiene diferencias marcadas entre el hombre y la mujer. Provee aislamiento térmico y tiene menor relación con el daño metabólico secundario a la obesidad, sin embargo, recientemente se ha asociado con trombosis venosa[3]Vilahur G, Ben-Aicha S, Badimon L. New insights into the role of adipose tissue in thrombosis. Cardiovascular Res. 2017;113(9):1046-1054. DOI: 10.1093/cvr/cvx086 y disfunción de las células progenitoras.[4]Pachón-Peña G, Serena C, Ejerque M, Petriz J, Durán X, Oliva-Olivera W, et al. Obesity determines the immunophenotypic profile and functional characteristics of human mesenchymal stem cells from adipose tissue. Stem Cells Transl Med. 2016;5(4):464-475. DOI: 10.5966/sctm.2015-0161.
Perivascular: da protección y soporte estructural e influye en la contractilidad y homeostasis de la pared vascular.
Visceral: se divide en omental o epiploico y mesentérico. Ocupa los espacios entre los órganos abdominales y los mantiene en su sitio; posee nódulos linfáticos y mayor cantidad de vasos sanguíneos y receptores adrenérgicos que el resto del tejido blanco. Los adipocitos en el tejido visceral expresan también un mayor número de receptores para corticoides y en obesidad se sobre expresa la enzima 11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, que a partir de glucocorticoides inactivos genera activos, los cuales estimulan la adipogénesis y aumentan la grasa visceral.
El tejido adiposo blanco que conforma el omento, cubre y conecta bazo, estómago, páncreas y colon. Además de adipocitos, tiene gran cantidad de macrófagos y linfocitos (B1, B2, LI-2, TCD4, TCD8, T reguladores y NKT). Los linfocitos se sitúan alrededor de los vasos sanguíneos y forman conglomerados denominados “puntos lechosos”[5]Rangel-Moreno J, Moyron-Quiroz JE, Carragher DM, Kusser K, Hartson L, Moquin A, et al. Omental milky spots develop in the abscence of lymphoid tissue-inducer cells and support B and T cell responses to peritoneal antigens. Immunity 2009;30(5):731-743. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.03.014. Estos conglomerados colectan líquidos, partículas y bacterias de la cavidad peritoneal y son capaces de generar respuestas inmunes activadoras o supresoras y de reparación tisular peritoneal; su número aumenta cuando hay inflamación o infección abdominal[6]Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007;56(4):1010-1013. DOI: 10.2337/db06-1656. Existe una interacción recíproca entre los adipocitos y los grupos de linfocitos para que el omento ejerza sus funciones metabólicas, inmunitarias y de regeneración de tejidos.
En estas agrupaciones, los linfocitos B1 pueden ser estimulados por patógenos y producir IgM o IgA y los linfocitos B2 en respuestas dependientes de T, producir además IgG. Sin embargo, en el omento se puede generar un ambiente toleragénico cuando los linfocitos B1, NKT y T reguladores producen IL10[7]Sag D, Krause P, Hefrick CC, Kronenberg M, Wingender G. IL-10 producing NKT10 cells are a distinct regulatory invariant NKT cell subset. J Cin Invest. 2014;124(9):3725-3740. DOI: 10.1172/JCI72308. Como recolector, el omento es uno de los sitios principales al cual llegan metástasis de cáncer gastrointestinal y de ovario. Las células tumorales secretan TGFβ, que suprime la respuesta inmune y estimula a células mesoteliales para que segreguen factores de crecimiento y angiogénicos, lo cual, aunado a la transferencia de lípidos de los adipocitos a las células tumorales, favorece el rápido crecimiento de las metástasis[8]Koppe MJ, Nagtegaal ID, de Wilt JH, Ceelen WP. Recent insights into the pathophysiology of omental metastases. J Surg Oncol. 2014;110(6):670-675. DOI: 10.1002/jso.23681.
El tejido adiposo visceral tiene mayor relación con la génesis del síndrome metabólico y la patología asociada con la obesidad[9]Wolf G. Glucocorticoids in adipocytes stimulate visceral obesity. Nutr Rev. 2002;60(5 Pt 1):148-151. DOI: 10.1301/00296640260093823[10]Gloria Bertha Vega-Robledo y María Guadalupe Rico-Rosillo. Tejido adiposo: función inmune y alteraciones inducidas por obesidad. Rev. alerg. Méx. vol.66 no.3 Ciudad de México jul./sep. 2019
La masa del tejido adiposo blanco se regula por dos sistemas:
1. En asociación con la regulación del peso del individuo en el corto plazo. Controla el apetito y el metabolismo de manera cotidiana. Este sistema está determinado por la actividad de dos hormonas peptídicas antagónicas que se sintetizan en el aparato digestivo, estas son la ghrelina y la otra es el péptido YY.
2. Está asociado con la regulación del peso a largo plazo. Este controla el apetito y el metabolismo de manera continua por meses y años. En este sistema la leptina y la insulina son las hormonas encargadas de modular el apetito y el metabolismo de las grasas y carbohidratos.
El tejido adiposo marrón, pardo o también multilocular, se caracteriza por estar localizado en la región interescapular, zona ventral del cuello, en la región pélvico inguinal; en la zona perirrenal y alrededor de las glándulas suprarrenales. En los individuos adultos, la grasa parda es inexistente o casi inexistente.
Sus células miden entre 30 a 40 micrómetros de diámetro y suelen presentar forma poliédrica. Tienen un núcleo ovalado ligeramente excéntrico, rodeado de abundante citoplasma con gotitas lipídicas de diferentes tamaños. También presentan grandes mitocondrias esféricas con crestas largas y tubulares. Y entre todas estas estructuras se encuentran abundantes grumos de glucógeno, escasos en los adipocitos blancos.
La grasa parda está especializada en la producción de calor en los sujetos expuestos al frio y su funcionamiento está regulado por el sistema nervioso autónomo bajo la acción de la noradrenalina como neurotransmisor. La noradrenalina regula de manera directa la >expresión del gen UPC1 en la síntesis de una proteína denominada proteína desacoplante o termogenina encargada de la termogénesis. Esta proteína desacopla la oxidación de los ácidos grasos de la producción de ATP en las crestas mitocondriales transformando la energía de trabajo en energía calórica.
TEJIDO ADIPOSO. PAPEL ENDOCRINO
La investigación sobre el tejido graso ha demostrado que además de su importante papel en la homeostasis del organismo como almacén energético en forma de grasas, también tiene un papel endocrino importante por un lado, en la regulación energética del sujeto, pero también en la respuesta inmune y en los caracteres sexuales secundarios, entre otros.
De las numerosas sustancias secretadas por el TAB, los ácidos grasos son cuantitativamente las moléculas más importantes y son liberados en periodos de balance energético negativo, como en el ayuno[11]M. Vaughan.The production and release of glycerol by adipose. Tissue incubated in vitro. J Biol Chem, 237 (1962), pp. 3354-3358.(VER). Otras moléculas de naturaleza lipídica son también secretadas por el TAB, incluyendo prostanoides —sintetizados por el propio tejido—, colesterol y retinol —que se almacenan para ser liberados posteriormente [12]P. Trayhurn. Endocrine and signaling role of adipose tissue: New perspectives on fat. Acta Physiol Scand, 184 (2005), pp. 285-293.(VER)— y hormonas esteroideas (esteroides sexuales y glucocorticoides), que en el TAB pueden experimentar transformaciones de formas inactivas a activas o viceversa, con un importante papel autocrino y paracrino[13]H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, et al. Transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science, 294 (2001), pp. 2166-2170.(VER).
Aparte de estas sustancias de naturaleza lipídica, el tejido adiposo secreta un número considerable de factores proteicos (se han descrito más de 50) que se designan bajo la denominación común de adipocinas. De forma estricta, el término «adipocina» debería utilizarse para designar las proteínas que son sintetizadas y secretadas por el adipocito[14]P. Trayhurn, I.S. Wood. Adipokines: Inflammation and the pleitropic role of white adipose tissue. Br J Nutr, 92 (2004).. Sin embargo, de forma genérica se utiliza para referirse a las proteínas sintetizadas y secretadas por el TAB en su conjunto, aunque su síntesis principal sea a cargo de otros tipos celulares presentes en el tejido, como los macrófagos infiltrados. Las adipocinas son muy diversas en cuanto a la estructura química y a la función fisiológica[15]M.E. Vázquez-Vela, N. Torres, A.R. Tovar. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity. Arch Med Res, 39 (2008), pp. 715-728. [16]B. Antuna-Puente, B. Feve, S. Fellahi, J.P. Bastard. Adipokines: The missing link between insulin resistance and obesity. Diabetes Metab, 34 (2008), pp. 2-11 (VER)., y curiosamente muchas de ellas están relacionadas con el sistema inmunitario, incluyendo citocinas clásicas como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13, IL-18 y MCP-1, pudiéndose establecer un nexo entre la inflamación y la obesidad, situación en que se incrementa la secreción de adipocinas proinflamatorias[17]P. Mathieu, P. Poirier, P. Pibarot, I. Lemieux, J.P. Després. Visceral obesity: The link among inflammation, hypertension, and cardiovascular disease. Hypertension, 53 (2009), pp. 577-584.. Las adipocinas también incluyen proteínas que intervienen en la regulación de la ingesta y del balance energético (leptina), en la regulación de la presión sanguínea (angiotensinógeno), en la hemostasia vascular (PAI-1), en el metabolismo lipídico (RBP-4, CETP), en la homeostasis glucídica (adiponectina, resistina, visfatina), en la angiogénesis (VEGF), así como factores de crecimiento (TGFβ) y proteínas de fase aguda y respuesta al estrés (haptoglobulina, α1-acid glycoprotein). Como ya se ha señalado, son muchas las adipocinas que se han descrito, con un amplio e importante papel regulador a distintos niveles fisiológicos. Cabe señalar que esta función endocrina no es exclusiva del TAB, ya que muchos de estos factores son también sintetizados por el tejido adiposo marrón (TAM)[18]B. Cannon, J. Nedergaard. Brown adipose tissue: Function and physiological significance. Physiol Rev, 84 (2004), pp. 277-359.. También secreta adipocinas con actividad proinflamatoria como la leptina, visfatina y resistina o antiinflamatoria como la adiponectina y la vaspina, las cuales funcionan como redes de señalización que comunican al tejido adiposo con diferentes órganos (cerebro, hígado, linfoides, etcétera) y regulan el metabolismo. En condiciones de obesidad, su secreción contribuye a un estado bajo pero constante de inflamación, que promueve aterosclerosis y resistencia a la insulina[19]Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007;56(4):1010-1013. DOI: 10.2337/db06-1656.
Además de las ADIPOCINAS (Figura 3), tiene las enzimas para producir los ESTRÓGENOS necesarios que conforman el fenotipo femenino característico.
Figura 3: Adipocinas del tejido adiposo.
Entre las diferentes adipocinas secretadas tenemos las siguientes y su función:
Leptina
Antes llamada proteína OB, es conocida también como la hormona de la saciedad. Es sintetizada por varios tejidos como el tejido adiposo, hueso, músculo, macrófagos, neuronas y Th1. Regula el balance de energía[20]Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin and resistin. Clin Chem. 2004;50(9):1511-1525. DOI: 10.1373/clinchem.2004.032482 y cuando hay privación de alimentos, disminuye el gasto metabólico para conservar la energía requerida por los órganos vitales.
Participa en la termogénesis y en la regulación del apetito al suprimir neuropéptidos orexigénicos como el péptido YY en el hipotálamo[21]Vera F, Pino J, Campos-Cabaleiro V, Ruiz-Fernández C, Mera A, González-Gay MA, et al. Obesity, fat mass and immune system: role for leptin. Front Physiol. 2018;9:640. DOI: 10.3389/fphys.2018.00640. Interviene en la hematopoyesis, formación de hueso, angiogénesis, reproducción y función de órganos como el páncreas e intestino. Ha sido aprobada por la Foof and Drugs Administration para su uso en individuos con lipodistrofia generalizada[22]Sinha G.Leptin therapy gains FDA approval. Nat Biotechnol. 2014;32(4):300-302. DOI: 10.1038/nbt0414-300b.
Participa en la respuesta inmune innata y adaptativa, activa macrófagos y linfocitos, dirige la respuesta hacia Th1 (IL2, IFNγ) y disminuye la función de TCD4CD25FoxP3. Aumenta la proliferación de los linfocitos T vírgenes (TCD4Ra) y Th17, así como la apoptosis de células como los neutrófilos y los eosinófilos[23]Sun Z, Dragon S, Becker A, Gounni AS, Gounni AS. Leptin inhibits neutrophil apoptosis in children via ERK/NFkB dependent pathways. PLoS One. 2013;8(1):e55249. DOI: 10.1371/journal.pone.0055249.
En elevadas cantidades, esta citocina favorece enfermedades autoinmunes y se asocia con obesidad y procesos inflamatorios[24]Kwon H, Pessin JE. Adipokines mediate inflammation and insulin resistance. Front Endocrinol (Laussane). 2013;4:72-77. DOI: 10.3389/fendo.2013.00071. Aumenta en obesidad, pero no siempre lleva a cabo su función supresora del apetito en los individuos que la presentan, debido a disfunción de sus receptores en hipotálamo[25]Williams LM. Hypothalamic dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2012;71(4):521-533. DOI: 10.1017/S002966511200078X. Su deficiencia se manifiesta por obesidad, hiperfagia e hiperinsulinemia.
Adiponectina
Es sintetizada por el adipocito del tejido adiposo visceral e inhiben su producción el TNF, la leptina, los corticoides y la hipoxia. Tiene actividad antiinflamatoria: induce producción de IL10 e IL1Ra, promueve la diferenciación de[26]Wolf AM, Wolf C, Rumpold H, Enrich B, Tilg H. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1Ra in human leukocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(2):630-635. DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.08.145 macrófagos al fenotipo M 2, evita su transformación en célula espumosa y reduce la expresión de moléculas de adhesión endotelial, por lo cual ha sido considerada como un factor antiaterosclerosis y de protección vascular[27]Hara K, Yamauchi T, Imai Y, Manabe I, Nagai R, Kadowaki T, et al. Reduced adiponectin levels is associated with severity of coronary artery disease. Int Heart J. 2007;48(2):149-153. DOI: 10.1536/ihj.48.149.
Aumenta la proliferación de células epiteliales intestinales y disminuye su apoptosis; en ratones su administración revierte la inflamación intestinal[28]Weidenger C, Ziegler J, Letizia M, Schmidt F, Siegmund B. Adipokines and the role in intestinal inflammation. Front Immunol. 2018;9:1974-1978. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01974.
Guarda relación inversa con la masa del tejido adiposo y la edad. Disminuye en individuos senescentes u obesos[29]Holguín F, Rojas M, Brown LA, Fitzpatrick AM. Airway and plasma leptin and adiponectin in lean and obese asthmatics and controls. J Asthma. 2011;48(3):217-223. DOI: 10.3109/02770903.2011.555033 y en pacientes con resistencia a la insulina. Su deficiencia se manifiesta por inflamación sistémica, disfunción endotelial, dislipidemia y aterosclerosis.
Visfatina
La sintetizan adipocitos viscerales. Participa en el metabolismo y la inmunidad. Interviene en la diferenciación de linfocitos B, inhibe la apoptosis de neutrófilos y se ha relacionado con inflamación. Mejora la sensibilidad a la insulina, pero favorece el depósito de grasa visceral. La Visfatina se une al receptor para la insulina, en un sitio diferente al utilizado por la insulina y reduce la liberación de glucosa por las células del hígado[30]Beltowski J. Apelin and visfatin: unique “beneficial” adipokines upregulated in obesity. Med Sci Monit. 2006;12(6):112-119.[31]Adeghate E. Visfatin: structure, function and relation to diabetes mellitus and other dysfunctions. Curr Med Chem. 2008;15(18):1851-1862. DOI: 10.2174/092986708785133004.
Apelina
Es sintetizada por los adipocitos, mejora la homeostasis de la glucosa y puede actuar como pro o antiinflamatoria. Está involucrada en la función cardiovascular: aumenta la contractilidad cardiaca, promueve vasodilatación del endotelio, dependiente del NO, y reduce la presión sanguínea arterial[32]Beltowski J. Apelin and visfatin: unique “beneficial” adipokines upregulated in obesity. Med Sci Monit. 2006;12(6):112-119..
La apelina participa en el desarrollo y estabilidad de los vasos linfáticos[33]Kim JD, Kang Y, Kim J, Papangeli I, Kang H, Wu J, et al. Essential role of apelin signaling during lymphatic development in zebrafish. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(2):338-345. DOI: 10.1161/atvbaha.113.302785. Aumenta en el colon de ratones con colitis y en el tejido adiposo mesentérico de los pacientes con enfermedad de Crohn y se ha sugerido que incrementa la densidad de vasos linfáticos en esta enfermedad[34]Hang S, Wang G, Quiu S, Wang HQ, Gómez G, Englander EW, et al. Increased colonic apelin production in rodents with experimental colitis and in human with IBD. Regul Pept. 2007;142(3):131-137. DOI: 10.1016/j.regpep.2007.02.002.
Zinc-α2-glicoproteína
Molécula inicialmente caracterizada como un producto tumoral asociado con caquexia. Su expresión disminuye en obesidad y aumenta en caquexia; moviliza lípidos, es antiinflamatoria y estimula la producción de adiponectina por los adipocitos[35]Bing C, Mracek T, Gao D, Trayhurn P. Zinc-α2-glycoprotein: an adipokine modulator of body fat mass? Int J Obes (Lond). 2010;34(11):1559-1565. DOI: 10.1038/ijo.2010.105. Correlaciona directamente con la creatinina sérica y aumenta en pacientes con alto grado de filtración glomerular, por ello ha sido propuesta como un marcador precoz de nefropatía diabética[36]Wang Y, Li Y, Zhang S, Zhao JY, Liu CY. Adipokine zinc-alpha-2-glycoprotein as a novel urinary biomarker presents earlier than microalbuminuria in diabetic nephropathy. J Int Med Res. 2016;44(2):278-286. DOI: 10.1177/0300060515601699.
Proteína unidora de ácidos grasos
Es producida por los adipocitos, participa en el transporte y metabolismo de lípidos, aumenta la producción de glucosa y correlaciona con obesidad y enfermedad metabólica[37]Hotamisligil GS, Bernlohr DA. Metabolic function of FABP-mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(10):592-605. DOI: 10.1038/nrendo.2015.122; aumenta en mujeres con diabetes mellitus gestacional y resistencia severa a la insulina[38]Li Y, Xiao R, Li CP, Huangfu J, Mao JF. Increased plasma levels of FABP4 and PTEN is associated with more severe insulin resistance in women with gestational diabetes mellitus. Med Sci Monit. 2015;21:426-431. DOI: 10.12659/MSM.892431. Ha sido señalada como un marcador de enfermedades metabólicas y cardiovascular[39]Furuhashi M, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T. Fatty acid-binding protein 4 (FABP4): pathophysiological insights and potent clinical biomarker of metabolic and cardiovascular diseases. Clin Med Insights Cardiol. 2014;8(Suppl 3):23-33. DOI: 10.4137/CMC.S17067.
Asprosina
Este polipéptido se expresa en adipocitos blancos y actúa en hígado estimulando la producción de glucosa e insulina. Aumenta en obesidad y sus niveles se relacionan con resistencia a la insulina[40]Kajimura S. Adipose tissue in 2016: Advances in the understanding of adipose tissue biology. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):69-70. DOI: 10.1038/nrendo.2016.211.
Adipsina/ASP
La ASP (Acylation Stimulating Protein) es una proteína sérica relativamente pequeña, idéntica a C3adesArg, el producto inicial de la activación de la vía alternativa del complemento. La molécula de ASP se genera a través de la interacción de un complejo de proteínas entre las cuales se incluye la adipsina, de ahí que al sistema se le denomine “adipsina/ASP”. El papel de la ASP parece ser regular el ritmo al cual los ácidos grasos procedentes de la acción de la LPL son captados por los adipocitos y posteriormente convertidos a triglicéridos por los mismos. La ASP también parece afectar el ritmo al que los ácidos grasos son liberados desde los adipocitos. Se ha sugerido, por tanto, que la insulina y la ASP interaccionan en los procesos de regulación de almacenamiento y movilización
energética[41].MASLOWSKA M, CIANFIONE K, ROSENBLOOM M. Acylation stimulating protein (ASP): role in adipose tissue. En: Guy-Grand B, Ailhaud G, editores. Progress in Obesity Research 8. London: John Libbey & Company Ltd, 1999: 65-70..
Neurorregulina 4
Nrg4 es producida por los tejidos adiposos blanco y pardo. Protege contra resistencia a la insulina inducida por la dieta y atenúa la señalización lipogénica hepática, lo que le confiere potencial terapéutico contra el hígado graso y trastornos metabólicos, como la diabetes por obesidad[42]Wang GX, Zhaoo XY, Meng ZX, Kern M, Dietrich A, Chen Z, et al. The Brown fat-enriched secreted factor Nrg4 preserves metabolic homeostasis through attenuating hepatic lipogenesis. Nat Med. 2014;20(12):1436-1443. DOI: 10.1038/nm.3713.
Omentina
Previamente descrita como intelectina-1, fue encontrada en el intestino delgado en células de Paneth de ratón, células endoteliales, células epiteliales, enterocitos del intestino delgado y células estromales vasculares. También ha sido identificada en el pulmón, corazón, colon y timo, y se expresa de manera significativa en el TAV epicárdico y de las arterias coronarias[43]Gürsoy G, Kirnap NG, Eşbah O, et al. The relationship between plasma omentin-1 levels and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetic women. Clin Rev Opinions. 2010;2:49-54.[44]Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab.. Sus acciones están relacionadas con la estimulación de la sensibilización a la insulina en los adipocitos viscerales. Por otro lado, también puede potenciar la acción de la insulina en el tejido adiposo subcutáneo y está asociada a la modulación de la respuesta inflamatoria innata.
La omentina es una proteína de secreción formada por 313 aminoácidos y con un peso molecular de 33 KDa y es específica de depósitos de grasa. Es codificada por 2 genes (1 y 2), localizada en una región cromosomal de 1q22-q23, y estimula el consumo de glucosa mediado por la insulina en adipocitos humanos. La omentina es detectable en sangre de humanos en concentraciones de 100-800 ng/ml, y su concentración disminuye en humanos obesos y con sobrepeso, en diabetes tipo 2, síndrome metabólico, disfunción endotelial y enfermedad de la arteria coronaria[45]Maruyama S, Shibata R, Izumiya Y, et al. Fat-derived factor omentin stimulates endothelial cell function and ischemiainduced revascularization via endothelial nitric oxide synthasedependent mechanism. J Biol Chem. 2012;287:408-17.[46]Fain JN, Sacks HS, Buehrer B, et al. Identification of omentin mRNA in human epicardial adipose tissue: Comparison to omentin in subcutaneous, internal mammary artery periadventitial and visceral abdominal depots. Inter J Obes (Lond). 2008;32:810-5.; sin embargo, su concentración se incrementa después de que el individuo pierde peso[47]Zhou, Chan JY, Zhou L, et al. Linking metabolic syndrome and cardiovascular disease. Curr Vasc Pharm. 2013;11, 000-000 1..
La omentina es sintetizada y secretada, principalmente, en las células de la fracción estromal vascular del TAV (compuesto por diferentes tipos celulares tales como preadipocitos, células madre mesenquimales, células progenitoras endoteliales, macrófagos, linfocitos B y linfocitos T). Como factor de secreción, la omentina puede ser una hormona que ejerce un mecanismo de acción tanto endocrino, al modular el metabolismo sistémico (incluyendo la acción de la insulina en los adipocitos subcutáneos), como factor autocrino y paracrino, al regular la biología local del TAV.[48]Adrián . Arana-Martínez, Julio C. Carbó, Espinosa-Cervantes, Román. Sánchez-Muñoz, Fausto.Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular. Arch. Cardiol. Méx. vol.86 no.3 Ciudad de México jul./sep. 2016. VER
Distintos estímulos regulan la secreción de omentina. La interleucina-6 (IL-6) induce la secreción de omentina en las células endoteliales y las células del estroma vascular, mientras que los niveles plasmáticos de glucosa e insulina altos (resistencia a la insulina) disminuyen su secreción, lo que muestra que la actividad metabólica e inflamatoria son reguladores importantes en la actividad de la omentina, y que esta se encuentra implicada en el proceso inflamatorio[49]Tan BK, Adya R, Farhatullah S, et al. Omentin-1, a novel adipokine, is decreased in overweight insulin resistant women with the polycystic ovary syndrome: Ex vivo and in vivo regulation of omentin-1 by insulin and glucose. Diabetes. 2008;57:801-10..
Batocinas Es el nombre que recibe un grupo de moléculas derivadas del tejido adiposo pardo y comprende entre otras a factores de crecimiento: endotelial vascular, nervioso y de fibroblastos. Estas moléculas promueven el crecimiento del tejido, así como su inervación, vascularización y flujo sanguíneo[50]Hansen MJ, Broeders E, Samms RJ, Vosselman MJ, Van der-Lans A, Adams AC, et al. Serum FGF21 levels are associated with brown adipose tissue activity in humans. Sci Rep. 2015;5:10275-1082. Disponible en: https://www.nature.com/articles/srep10275.
Regulan la homeostasis de la glucosa y el gasto de energía[51]Long J, Svensson KJ, Bateman LA, Lin H, Kamenecka T, Lokurkar IA, et al. The secreted enzyme PM20D1 regulates lipidated amino acid uncouplers of mitochondria. Cell. 2016;166(2):424-435. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.071.
La T3 es una de las moléculas más importantes de este grupo. El tejido pardo posee D2 (thyroxine deiodinase), enzima que transforma a T4 en T3[52]Lombardi A, Senese R, De Matteis R, Busiello RA, Cioffi F, Goglia F, et al. 3,5-diiodo-L-thyronine activates brown adipose tissue thermogenesis in hypothyroid rats. PLoS One. 2015;10(2):e0116498. DOI: 10.1371/journal.pone.0116498. T3 participa en termogénesis, al unirse a receptor nuclear y modular genes UCP1[53]Villarroya J, Cereijo R, Villarroya F. An endocrine role for brown adipose tissue? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;305(5):E567-E572. DOI: 10.1152/ajpendo.00250.2013.
Factor de necrosis tumoral
Es una proteína de 26 kilodaltons que se fabrica en mayor proporción en la grasa subcutánea, donde produce resistencia a la insulina. Sus efectos se han relacionado con el desarrollo de obesidad, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular.
Interleucina-6
Esta citocina de 22 a 27 kilodaltons se produce en mayor proporción en el adipocito del tejido visceral y en los macrófagos que se encuentran en la vecindad. La concentración de interleucina-6 guarda una relación inversa con la adiponectina, por lo que se pueden considerar como hormonas de acción biológica opuesta. La interleucina-6 produce resistencia a la insulina y promueve la respuesta inflamatoria; su concentración aumenta con la obesidad y por ello se supone que participa en el desarrollo de la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular. Se ha propuesto que las mediciones clínicas de interleucina-6 se podrían utilizar como un marcador bioquímico de riesgo de trombosis y de resistencia a la insulina.
Inhibidor del activador de plasminógeno
Es una proteína que se fabrica en diferentes células del organismo y en el tejido adiposo, preferentemente el visceral. Se le atribuyen acciones inhibitorias sobre la fibrinólisis (disolución de cóagulos), así como efectos sobre la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis y aterogénesis). El inhibidor del activador de plasminógeno se encuentra elevado en la obesidad asociada con resistencia a la insulina, por lo que también es un marcador clínico de riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Al mejorar la sensibilidad a la insulina mediante reducción en el peso corporal o con la administración de metformin o de tiazolidinedionas se reducen los niveles del inhibidor del activador de plasminógeno.
Proteínas del sistema renina-angiotensina
El tejido adiposo puede fabricar proteínas que poseen actividad similar a los constituyentes del “sistema renina-angiotensina”, involucrados en la regulación del tono vascular y la secreción de aldosterona. Entre ellas la renina, el angiotensinógeno (AGE), la angiotensina I, la angiotensina II, los receptores de angiotensina tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2), la enzima convertidora de angiotensina y otras proteasas capaces de producir angiotensina II (quimasa, catepsina D y G), son producidas en el tejido adiposo. La expresión de angiotensinógeno, de enzima convertidora de angiotensina y de receptores AT1, es mayor en el compartimiento visceral que en el subcutáneo[54]Hausman GJ. Identification of adipose tissue primordia in perirenal tissues of pig fetuses: utility of phosphatase histochemistry. Acta Anat (Basel). 1987;128(3):236-42. La adiposidad se correlaciona con la angiotensina plasmática, con actividad de renina plasmática, con actividad plasmática de enzima convertidora de angiotensina. Así se explica por qué en casos de un aumento del tejido adiposo se presenta hipertensión arterial asociada con trastornos de la coagulación y de la fibrinólisis.
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BIBLIOGRAFÍA GENERAL
García-Torres D, Castellanos-González M, Cedeño-Morales R, Benet-Rodríguez M, Ramírez-Arteaga I. Tejido adiposo como glándula endocrina. Implicaciones fisiopatológicas.. Revista Finlay [revista en Internet]. 2011; 1(2). Disponible en: https://revfinlay.sld.cu/index.php/finlay/article/view/39
El tejido adiposo como órgano maestro en el metabolismo. Gutiérrez-Ruiz J, M, Velázquez-Paniagua, Prieto-Gómez B. Revista de Endocrinología y Nutrición. Vol. 19, No. 4. Octubre-Diciembre 2011 pp 154-162 (VER).
EL ADIPOCITO COMO ÓRGANO ENDOCRINO. IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS Y TERAPÉUTICAS. PÉREZ MAYORGA, M. Rev.Fac.Med vol.15 no.2 Bogotá July/dic. 2007. (VER)
FISIOLOGIA / SISTEMA ENDOCRINO / METABOLISMO / TEJIDO ADIPOSO
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