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FISIOLOGIA  /  METABOLISMO SISTEMA ENDOCRINO /  VITAMINA D

VITAMINA D

VITAMINA D

LA VITAMINA D ESTÁ REPRESENTADA POR DOS COMPUESTOS LIPOSOLUBLES; VITAMINA D3 O COLECALCIFEROL Y LA VITAMINA D2 O ERGOCALCIFEROL. 
EL CALCITRIOL ES EL DERIVADO ACTIVO DE LA VITAMINA D Y SE PRODUCE EN EL RIÑÓN.
LA VITAMINA D ESTÁ IMPLICADA EN LA REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO. ADEMAS DE OTRAS ACCIONES IMPIRTANTES.

OBJETIVOS

  1. Conocer las acciones del calcitriol sobre los tejidos y los efectos que estos producen en los niveles de calcio y fosfato en sangre y en las concentraciones en orina.
  2. Diferenciar entre las acciones fisiológicas del calcitriol, sus efectos cuando aumenta para compensar una hipocalcemia o una hipofosfatemia, y sus efectos cuando se produce un aumento mantenido de su secreción.

VITAMINA D

Por vitamina D se entienden un grupo de esteroles íntimamente relacionados, que en humanos proceden de dos fuentes: La piel donde por acción de la luz ultravioleta sobre ciertas provitaminas, se obtiene la D3 (colecalciferol) y derivados. Y de la ingesta en forma de vitamina D2 (ergocalciferol) (figura 1).

vitamina D

Figura 1: Estructuras de la vitamina D3 y D2.

De acuerdo con estas fuentes la vitamina D no es una hormona clásica de origen glandular, pero sí lo es por la acción esencial de sus derivados metabólicos en la homeostasis del calcio y fósforo. Y porque en definitiva el derivado más potente se produce en el riñón (CALCITRIOL) y pasa a la sangre para realizar su acción hormonal.

VITAMINA D. SÍNTESIS, SECRECIÓN Y TRANSPORTE PLASMÁTICO

La vitamina D2 difiere de la D3 sólo en un doble enlace de la posición 21 y 22 (figura 1). Procede del ergosterolesterol vegetal que se produce en las plantas, en los hongos y en las levaduras que, por la irradiación solar se genera el ergocalciferol. Su acción biológica es idéntica a la D3, por esa razón al hablar de la vitamina D se sobreentienden las dos (D2 y D3).

La vitamina D3 sigue un proceso más complejo (figura 2). En la epidermis y sin saber aún en qué células, el 7-dihidroxicolesterol es transformado por acción de la luz ultravioleta en previtamina D3, de estructura desconocida, la cual espontáneamente se transforma en D3.

Vitamina D

Figura 2: Vitamina D y Calcitriol.

En verano no hay necesidad de aporte externo de vitamina D, pero en invierno donde la radiación disminuye, si es necesario aporte externo, siendo las principales fuentes los pescados, hígado y leche irradiada. El mínimo diario requerido es de 2,5 mg y lo recomendado es de 10 mg.

La vitamina D3 procedente de la alimentación[1]Alimentos que lo contienen son: salmón, caballa, sardinas, aceite de hígado de bacalao,  y yemas de huevo. Leche, yogur, margarinas y jugos enriquecidos., se absorbe en el intestino mediada por las sales biliares e ingresa en la circulación la mediante la circulación linfática (figura 2), y la procedente de la piel entra en circulación y se una a una alfa-globulina (pm= 50 kDA) (transcalciferina) (DBP) (vitamin D-Binding-Protein) con alta homología con la albúmina, y se concentra en el hígado y en el tejido adiposo. En hígado es hidroxilada por una enzima microsómica la 25α-hidroxilasa, a 25-hidroxi-D3 (calcidiol) (+ NADPH y O2 ). Esta hidroxilación depende de la disponibilidad de sustrato. Si es deficiente aumenta. La actividad de este metabolito es de 2 a 5 veces mayor que la vitamina D3. Sin embargo fisiológicamente sólo actúa como precursor de otro metabolito aún más potente sintetizado en el riñón: el calcitriol.

En el riñón, tanto la 25(OH)D como la DBP filtran por glomérulo y se reabsorben en el túbulo proximal por receptores megalina,`fn]Leheste J, Melsen F, Wellner M, Jansen P, Schlichting U, Renner-Müller I, Andreassen T, Wolf E, Bachman S, Nykjaer A, Wilnow T. Hypocalcemia and osteopathy in mice with kidney-specific megalin gene defect. FASEB J 17:247-249, 2003.[/fn]. Estos receptores median la captación e internalización del complejo 25(OH)2D-DBP dentro de las células del túbulo y su posterior por hidroxilación en posición 1, en la mitocondria necesitándose NADPH, flavoproteínascitocromo P-450 y O2 y la enzima 1α-hidroxilasa, cuya actividad está bajo  el control de la PTH, la hipocalcemia y la fosfatemia, produciendo el 1,25(OH)2D[2]Hilpert J, Wogensen L, Thykjaer T, Wellner M, Schlichting U, Orntoft T, Bachmann S, Nykjaer A, Willnow T. Expression profiling confirms the role of endocytic receptor megalin in renal vitamin D3 metabolism. Kidney International 62:1672-1681, 2002. , figura 2. Este metabolito es 10 veces más potente que la  D3, siendo responsable de la actividad hormonal de esta familia sobre el calcio y el fósforo. Se le denomina como calcitriolAlternativamente en la mitocondria la enzima 25α-hidroxilasa actúa sobre el 25-OH-D3 en la posición 24, dando lugar al 24,25(OH)2 D3 (+ NADPH y O2). Éste último es mucho menos potente que el calcitriol y su papel fisiológico está en controversia. El control de esta síntesis renal se hace en las dos enzimas implicadas, observándose en la figura los factores que intervienen, aunque se necesitan horas para ver sus efectos[3]Mosekilde L. Vitamin D and the elderly. Clin Endocrinol 62:265-281, 2005..

Además del riñón otros tejidos, como piel (queratinocitos), folículo piloso, ganglio linfático (macrófagos), colon, mama, médula adrenal, páncreas, cerebro y placenta, expresan la enzima mitocondrial 1a-hidroxilasa y producen 1,25(OH)2D, que actúa en estos niveles de forma autocrina o paracrina[4]Zehnder D, Bland R, Williams M, McNinch R, Howie A, Stewart P, Hewison M. Extrarenal expression of 25-hidroxyvitaminD3-1ahydroxylase. J Clin Endocrinol Metabol 86(2):888-894, 2001.

La concentración plasmática, vida media y producción de los distintos metabolitos se ve en la figura 2. Todos estos metabolitos circulan en el plasma unidos a la  o transcalciferina con alta homología con la albúmina.

Hay ciertas relaciones de interés fisiológico respecto a la concentración de estos metabolitos en plasma. El calcitriol y el 25-OH-D3 son independientes, pero la 24,25(OH)2 -D3 y la 25-OH-D3 están en proporción directa lo cual indica que la 24-hidroxilación es un paso clave para disminuir el exceso de precursor.

En el riñón también se produce la desactivación por hidroxilación de éstos a 1,24,25-(OH)3 -D3, de bastante menor actividad y a 26,27-(OH)2 -D3 inactivo.

En los macrófagos de la médula ósea también se ha descrito actividad 1α-hidroxilasa del 25-hidroxicolecalciferol.

VITAMINA D. ACCIONES

Esta familia hormonal actúa en sus células diana de igual forma que lo hacen las demás hormonas esteroideas, es decir a través de receptores citoplasmáticos que actúan en el ADN. Para ello una vía de acción es unirse al receptor megalina[5]La Megalina es el receptor para la endocitosis mediada por caveolas de la albúmina y se requiere para la síntesis del factor neurotrófico ácido oleico de la membrana citoplasmática y al difundir al citoplasma se disocia del DBP y penetra en el núcleo, donde se une al receptor RVD (de la superfamilia de receptores nucleares). Esta unión activa al receptor y se hetorodimeriza con el receptor de ácido retinóico, confiriéndose la capacidad de acoplarse a diferentes regiones del ADN para regular la transcripción génica. Esta acción denominada génica tarda de varias horas a días[6]Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 92:4-8, 2006. .

La otra forma de acción, es unirse a receptores RVD en sitios de la membrana plasmática enriquecidos en cavéolas[7]Son un tipo especial de balsa lipídica: Se trata de pequeñas (50-100 nanómetros) invaginaciones de la membrana plasmática en muchos tipos de células de vertebrados, especialmente en células endoteliales y adipocitos. Estas estructuras son ricas en proteínas, así como en lípidos como el colesterol y los esfingolípidos y tienen varias funciones en la transducción de señales.






, desencadenando una respuesta rápida de minutos a horas. La activación del RVD activa la vía de los segundos mensajeros por vía del inositol trifosfato y el diacilglicerol que lleva a la activación de la proteíncinasa C (PKC)[8]Rebsamen M, Sun J, Norman A, Liao J. 1a,25- Dihydroxyvitamin D3 induces vascular smooth muscle cell migration via activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Circ Res 91:17-24, 2002. , AMPc con la activación de la proteíncinasa A2 (PKA2) y activación de la vía de las MAP-cinasas[9]Buitrago C, Gonzalez P, Russo D, Boland R. Activation of RAF-1 through RAS and PKC mediates 1,25(OH)2D3 regulation of the MAP kinase pathway in muscle cells. J Biol Chem 278:2199-2205, 2002. [10]Song X, Bishop J, Okamura W, Norman A. Stimulation of phosphorylation of mitogenactivated protein kinase are required for 1a,25-dihydroxyvitamin D3 in promyelocytic NB4 leukemia cells: a structure-function study. Endocrinology 139:457-465, 1998.

Entre estos efectos se conoce la producción de una proteína fijadora de calcio (calbindina), proceso que dura al menos doce horas.

acciones del calcitriol

Figura 3: Acciones de la vitamina D (Calcitriol) y sus derivados.

La principal función hormonal (figura 3) es la absorción en contra gradiente de calcio desde el lumen intestinal y al parecer también actúa sobre la absorción del fósforo. Participa en la homeostasis del calcio y el fósforo[11]Holick M. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 80(6 suppl):1678S-1688S, 2004.[12]Grant W, Holick M. Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev 10:94-111, 2005..[13] Holick M. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. Curr Opin Endocrinol Diabetes 9:87-98, 2002..

En células óseas hay receptores para el calcitriol estimulando éste la resorción ósea. Acción sinérgica con la PTH. Acción mediada por los osteoblastos que muestran receptores para esta hormona. Estos osteoblastos producirán factores activadores de osteoclastos e incluso tróficos con lo que incrementa el número de éstos.

En ausencia de calcitriol se produce desmineralización ósea, causa del raquitismo en jóvenes (acción ésta que parece deberse más al 24,25-(OH)2 -D3).

En riñón el calcitriol tiene efectos directos similares a la PTH, siendo el túbulo distal el lugar donde por acción de la PTH, entre otros factores, se activa la síntesis de calcitriol.

El calcitriol se acumula en paratiroides y quizás ejerza un efecto inhibidor sobre la PTH. También se acumula en músculo y quizás ejerza algún papel en la fisiología muscular.

También estimula la diferenciación de células inmune y crecimiento y diferenciación de los queratinocitos[14]Gniadecki R. Activation of Raf-mitogen-activated protein kinase signaling pathway by 1,25- dihydroxyvitamin D3 in normal human keratinocytes. J Invest Dermatol 106:1212-1217, 1996., observándose problemas inmunes (incremento de infecciones) y de la piel en estados de raquitismo. Otros órganos y tejidos que tienen calcitriol son el corazón, la hipófisis anterior, mamas, etc.

Juega un papel importante en la proliferación y diferenciación celular (acciones autocrinas y paracrinas)[15]Haussler M, Withfield G, Haussler C, Hsieh J, Thompson P, Zelsnick S, Dominguez C, Jurutka P. The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory properties revealed. J Bone Miner Res 13(3):325-349, 1998. .

Entre los efectos no genómicos, se destacan la captación intestinal de calcio (transcaltaquia)[16]Norman A, Okamura W, Hammond M, Bishop J, Dormanen M, Bouillon R, Van Baelen H, Ridall A, Daane E, Khoury R, Farach-Carson M. Comparison of 6-s-cis and 6-s-trans locked analogs of 1a,25(OH)2D-vitamin D3 indicates that the 6-s-cis conformation is preferred for rapid nongenomic biological responses and that neither 6-s-cis nor 6-s-trans locked analogs are preferred for genomic biological responses. Mol Endocrinol 11:1518-1531, 1997., secreción pancreática de insulina[17]Kajikawa M, Ishida H, Fujimoto S, Mukai E, Nishimura M, Fujita J, Tsuura Y, Okamoto Y, Norman A, Seino Y. An insulinotropic effect of vitamin D analog with increasing intracellular Ca2+ concentration in pancreatic b-cells through nongenomic signal transduction. Endocrinology 140:4706-4712, 1999. , modulación de la actividad de los condrocitos en la placa de crecimiento[18]Scwartz Z, Ehland H, Sylvia V, Larsson D, Hardin R, Bingham V, Lopez D, Dean D, Boyan B. 1a,25- Dihydroxyvitamin D3 and 24R,25-dihydroxyvitamin D3 modulate growth plate chondrocyte physiology via protein kinase C-dependent phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 mitogen-activated protein kinase. Endocrinology 143:2775-2786, 2002.,  y la apertura de canales de calcio y cloro voltaje dependientes en el osteoblasto[19]Zanello L, Norman A. Stimulation by 1a,25(OH)2- vitamin D3 of whole cell chloride currents in osteoblastic ROS 17/2.8 cells: a structure-function study. J Biol Chem 272:22617-22622, 1997. .

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