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OXITOCINA (OT)

OXITOCINA

LA OXITOCINA ES UNA HORMONA PEPTÍDICA QUE SE SINTETIZA EN LAS CÉLULAS MAGNOCELULARES DE LOS NÚCLEOS PARAVENTRICULAR Y SUPRAÓPTICO DEL HIPOTÁLAMO, ADEMÁS DE OTROS ÓRGANOS Y TEJIDOS. CONTROLA LA EYECCIÓN DE LA LECHE MATERNA, ACCIÓN UTEROTÓNICA, INICIADOR DEL PARTO, ANTIDIURÉTICA, VASOPRESORA Y CONDUCTA MATERNA.

OBJETIVOS

  1. Describir los mecanismos de regulación de la secreción de oxitocina.
  2. Conocer las acciones fisiológicas de la oxitocina.
  3. Conocer los efectos generales de un aumento o disminución de la oxitocina.

ASPECTOS MORFO FUNCIONALES

oxitocina

Figura 1: Eje oxitocínico.

LOXITOCINA (OT)[1]Su nombre viene del griego que significa "nacimiento rápido".(Figura 1). Oliver y Schäfer descubrieron el primer efecto biológico en la glándula pituitaria, observando que la inyección de extractos de ésta a mamíferos aumentaba la presión arterial. El término lo acuñó el fisiólogo británico Sir Henry Halet Dale, luego de descubrir, en 1906, su influencia en las contracciones uterinas [2]Lee HJ, Macbeth HA, Pagani J. Oxytocin: the great facilitator of life. Prog Neurobiol 2009; 88:127-151.

En 1910, Ott y Scott demostraron que el cuerpo lúteo es una importante fuente de oxitocina. Paton y Watson, en 1912, descubrieron en aves  su efecto presor y la disminución en el volumen de orina  en los humano, el efecto antidiurético descrito por Von del Venden en 1913 [3]Magon N, Kalra S. The orgasmic history of oxytocin: Love, lust and labor. Indian J Endocrinol Metab 2011;15:156-161..

Fue descubierta en 1953 por Vincent Du Vigneaud [4]du Vigneaud V, Ressler C, Swan JM, Roberts CW, Katsoyannis PG, Gordon S (1953). "The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin". J. Am. Chem. Soc. 75 (19): 4879–80. [Acceso a la primera página] dos años más tarde premio Nobel de Medicina. Tiene una estructura química muy similar a la ADH. Ambas son nonapéptidos cíclicos debido a un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína en la posición N-terminal y la posición seis. La diferencia entre ambas radica en dos posiciones. El aminoácido de la posición 3, fenilalanina para la ADH e isoleucina para la OT. Y el aminoácido de la posición 8, arginina para la ADH y leucina para la OT. (Figura 2) (Estructura tridimensional (Figura 3))

estructura OT

Figura 2: Estructura de la OT

estructura tridimensional de la OT

estructura química de la OT
Figura 3: Estructura tridimensional de la OT

Junto a la hormona su neurofisina (NPI) que procede de la clivación enzimática de la preprohormona original. Esta neurofisina con 93 aa y un peso molecular de unos 20 KDa se encuentra formando enlaces no covalentes con distintos lípidos. Los tres primeros aa de cada hormona son los puntos activos de unión con sus neurofisinas correspondientes, unión que determina un cambio conformacional de la hormona. El papel funcional de estas neurofisinas parece ser el de estabilizar la hormona dentro del gránulo secretorio, así como favorecer el transporte axónico de estas hormonas, e incluso en sangre incrementar la vida media de la hormona.

SÍNTESIS Y NEUROSECRECIÓN 

Esta hormona se sintetiza y almacena en las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, diferentes a las implicadas en la secreción de ADH. También en el cuerpo lúteo, en testículos, ovarios, útero y placenta (Gainer and Wray, 1994 [5]Gainer H and Wray S (1994). Cellular and molecular biology of oxytocin and vasopressin. In The Physiology of Reproduction pp 1099–1129 Eds E Knobil and JD Neill. Raven Press, New York.

La síntesis se realiza a partir de un gen que origina una preprohormona. De esta preprohormona hay un péptido señal de 19 aa, seguido de un péptido de 9 aa que es la hormona y después un péptido de 93 aa que es la neurofisina I (o estrógeno-dependiente).

En el aparato de Golgi es empaquetada la hormona junto con su neurofisina y así viajan por el axón hacia el terminal axónico con una velocidad de 2 a 3 mm/hora. Estas vesículas son almacenadas (cuerpos de Herring) en las terminales nerviosas en botones axónicos terminales y no terminales. Cuando llega el potencial de acción se produce despolarización de la membrana del terminal e influjo de sodio con la consiguiente apertura de canales de calcio voltaje dependientes. Esta entrada de calcio es el estímulo para la exocitosis vesicular. Una vez liberado el contenido vesicular, la membrana vesicular es reutilizada, restaurándose a la vez el potencial de membrana de la terminal. En el proceso de exocitosis normalmente se produce la separación de la hormona de su neurofisina.

La vida media en sangre para la OT es de unos 3 a 5 minutos. Los niveles en sangre son de muy pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hígado, riñón y cerebro. En gestantes hay una enzima, la oxitocinasa que la hidroliza en la posición 2 y su actividad aumenta en las últimas semanas de la gestación. Los niveles en sangre aumentan durante el parto tanto en la madre como en el niño y son de orígenes diferentes.

En el LCR (líquido cefalorraquídeo) la OT presenta un ritmo circadiano con pico máximo por la mañana temprano y mínimos al anochecer (Amico et al., 1989 )[6]Amicoa J. A., Levin S. C. and Cameronc J. L. (1989). Circadian Rhythm of Oxytocin in the Cerebrospinal Fluid of Rhesus and Cynomolgus Monkeys: Effects of Castration and Adrenalectomy and Presence of a Caudal-Rostral GradientNeuroendocrinology 50:624-632,

MECANISMO DE ACCIÓN

Receptores periféricos para esta hormona se han encontrado en el útero, glándula mamaria, ovario, cerebro, riñón, corazón, hueso, células endoteliales y tejido ovárico [7]Tahara O, Tsukada J, Tomura Y, Wada K, Kusayama Y. Pharmacologic characterizationof the oxytocin receptor in human uterine smooth muscle cells. Br J Pharmacol 2000;129:131-139. , [8]Manning M, Misicka A, Olma A, Bankowski K, Stoev S.Oxytocin and vasopressin agonists and antagonists as research tools and potential therapeutics. J Neuroendocrinol 2012;24:609-628.. Los receptores en el sistema nervioso se encuentran en el cerebro y la médula espinal,  además de en la amígdala, el hipotálamo ventromedial, el septum y el tallo cerebral.

Hoy sólo se conoce un receptor para la oxitocina y dos de sus antagonistas: atosiban y el OVTA (análogo de ornitina vasotocina).

Estos receptores utilizan el calcio y el AMPc intracelular como segundos mensajeros [9]Viero C, Shibuya I, Kitamura N, Verkhratsky A, Fujihara H. Oxytocin: Crossing the Bridge between Basic Science and Pharmacotherapy. CNS Neurosci Ther 2010;16:138-156.(figura 4). También requiere colesterol. 

mecanismo de acción.

Figura 4: Mecanismo de acción de la OT.(Obtenido de CNS Neuroscience and Therapeutics)

La activación del receptor de oxitocina (receptores específicos de oxitocina) conduce a tres mecanismos diferentes de unión a las proteínas GTP. [10]El mecanismo principal está mediado por el camino de ida Gq/PLC/InsP3.Cuando la oxitocina se une a receptores  específicos de oxitocina, se activa Gαq/11 y luego fosfolipasa C (PLC), que induce la escisión de PIP2 a inositotrifosfato (InsP3) y diacilglicerol (DAG). InsP3 induce la liberación de Ca2+ de los depósitos de Ca2+ a través de InsP3 R y, en algunas células, a causa del Ca2+ induce la liberación de Ca2+ (CICR) a … Continúe leyendo.

El papel central de la oxitocina en el comportamiento y sus acciones fisiológicas es muy dependiente de las hormonas esteroides y del género, la distribución de la oxitocina y los receptores específicos de ésta entre cerebros de diferentes sexos [11]Clark SL, Simpson KR, Knox GE, et al. Oxytocin: new perspectives on an old drug. Am J Obstet Gynecol 2009;200:35.e1-35.e6

ACCIONES

Las acciones de esta hormona podemos clasificarlas como acciones periféricas y acciones cerebrales (como neurotransmisor). Las periféricas son:

acciones OT

Figura 5: Acciones de la oxitocina.

Acción eyectora de leche durante la lactancia. Para ello, estimula las células mioepiteliales de los conductos galactóforos, que muestran sus receptores a la OT poco antes del parto. Esta acción impulsa la leche hacia los grandes conductos y de allí al pezón para su expulsión. Esta acción se ve favorecida por los estrógenos.

Esta acción es consecuencia de un reflejo neuroendocrino, cuyo estímulo comienza en los receptores al tacto localizados en la mama y sobre todo en los alrededores del pezón (es el lugar de la piel con mayor densidad de terminaciones nerviosas). Este estímulo llega a los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo que sintetizan y secretan la OT, donde intervienen como transmisores la acetilcolina y la noradrenalina. También actúa como estímulo el propio hecho de la succión en el amamantamiento.

Acción uterotónica. Consiste en la disminución del umbral de excitación de las fibras musculares lisas del miometrio, provocando la aparición de contracciones rítmicas del mismo y disminuyendo posibles hemorragias de esta zona por la alta presión generada. Este efecto sobre el miometrio supone la liberación de PGF2a a través de la acción de la OT-Receptor sobre los fosfolípidos de membrana liberándose ácido araquidónico y de aquí las prostaglandinas. Por otra parte el incremento de estrógenos favorece en este tejido el incremento de receptores para la OT. A medida que avanza la gestación el músculo liso del útero se va haciendo más sensible a la OT, coincidiendo con un aumento del número de receptores uterinos para dicha hormona. En el inicio del parto, los valores plasmáticos de hormona son normales sin embargo el número de receptores es mayor, por lo que probablemente sea la causa del inicio de las contracciones. Durante el parto crece tanto el nivel plasmático de hormona como el número de receptores uterinos, seguramente por el reflejo generado ante la estimulación del cerviz por su dilatación al paso del feto.

Otras actividades asociadas a la OT, son su actividad antidiurética y vasopresora. También induce contracciones en el ovario (sobre todo el izquierdo) en el periodo preovulatorio, y es posible que intervenga en el transporte de espermatozoides hacia la trompa de Falopio, durante el coito y después de él. También estimula los genitales y la distensión del cuello uterino (reflejo de Ferguson).

En el hombre se tienen valores en sangre de OT similares a los encontrados en la mujer, especulándose con un posible papel en el transporte de espermatozoides hacia el epidídimo, incrementando la contracción del músculo liso de los conductos deferentes. De todas formas esta hormona surgió evolutivamente antes que los órganos diana actualmente reconocidos, lo cual hace pensar en otras posibles acciones fisiológicas aún no reconocidas.

También favorece la secreción de ACTH y prolactina.

Respecto a sus acciones en el sistema nervioso central, parece estar implicada en la conducta materna (Leng et al., 2008 [12]Leng G., Meddle S. L. & Dougla A. J. (2008). Oxytocin and the maternal brain. Current Opinion in Pharmacology. Volume 8, Issue 6, December 2008, Pages 731-734. [Texto completo] ) junto con la prolactina, ACTH y progesterona y en los vínculos entre machos y hembras. Pero también actúa en otras partes del cerebro cuya función está relacionada con comportamientos emocionales y sociales, como la amígdala en el lóbulo temporal (Lee et al., 2009 [13]Lee HJ, Macbeth AH, Pagani JH, Young WS (June 2009). "Oxytocin: the great facilitator of life". Progress in Neurobiology 88 (2): 127–51. [Texto completo]).

El equipo de Ernest Fehr (Universidad de Zurich, Suiza) ha profundizado en los efectos de la oxitocina sobre el comportamiento, llegando a la conclusión de que niveles elevados de oxitocina en la sangre mejoran la capacidad de los individuos para confiar en otras personas, favoreciendo las relaciones amorosas, amistades y transacciones de negocios. «La oxitocina es capaz de promover la actividad social y ayuda a superar el temor a la traición». Fehr (Fehr et al., 2005 [14]Michael Kosfeld, Markus Heinrichs, Paul J. Zak, Urs Fischbacher & Ernst Fehr. (2005). Oxytocin increases trust in humans, Nature 435, 673-676 . [Texto completo]) asegura que vivimos en un entorno social en el que la felicidad se impone sin que seamos capaces de producir suficiente oxitocina de forma natural. Han descubierto que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos, estimulan en cierta medida una liberación de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza y afecto en relación con los demás y ayuda a superar el temor a la traición. Un hecho que también podría aliviar problemas como el autismo.

Según Gareth Leng de la Universidad de Edimburgo, la hormona oxitocina ayuda a forjar lazos permanentes entre los amantes tras la primera oleada de emoción. La hormona actúa "cambiando las conexiones" de los miles de millones de circuitos cerebrales.

Por otra parte, el orgasmo libera oxitocina tanto en el cerebro como en sangre y además de las contracciones ya indicadas que favorecen el transporte del esperma hacia el ovario, produce una sensación de placidez que perdura durante un tiempo y favorece la conciencia de pertenencia al otro (¿el amor?). (Carmichael et al., 1987 [15]Carmichael MS, Humbert R, Dixen J, Palmisano G, Greenleaf W, Davidson JM (January 1987). "Plasma oxytocin increases in the human sexual response".The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 64 (1): 27–31. [Abstract] y 1994 [16]Carmichael MS, Warburton VL, Dixen J, Davidson JM (February 1994). "Relationships among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity". Archives of Sexual Behavior 23 (1): 59–79. [Abstract]).

Leng explica que "los ratones de pradera tienen una sola pareja toda la vida y ese lazo, se establece durante 48 horas de intensa actividad sexual que es también la primera experiencia sexual". "Durante ese período, grandes cantidades de oxitocina son producidas en el cerebro". "Los ratones de pradera tienen receptores de oxitocina en diferentes partes del cerebro y los científicos descubrieron que si bloquean esos receptores, no se establece ese vínculo en las hembras". Insel y su equipo (Insel et al., 1997 [17]Insel T.R., Larry Young and Zuoxin Wang. (1997). Central oxytocin and reproductive behaviours. Reviews of Reproduction 2, 28–37 .[Texto completo]) han demostrado como se puede modificar la efusión afectiva manipulando la oxitocina y sus receptores en las hembras.(Young et al., 1999 [18] Young, L.J., Nilsen, R., Waymire, K.G., MacGregor, G.R., y Insel, Th.R. (1999). "Increased affiliative responses in mice expressing the VIA receptor from a monogamous vole", Nature, 400, pp. 766-768, ,Young & Wang 2005 [19]Young, L.J., y Wang, Z. (2005). "The neurobiology of pair bonding", Nature Neuroscience, 7, 10, pp. 1048-1054.).

Por otra parte los niveles altos de OT en plasma (Verbalis et al., 1989 [20]Verbalis JG, McCann MJ, McHale CM, and Stricker EM.1986. Oxytocin secretion in response to cholecystokinin and food: differentiation of nausea from satiety. Science 232: 1417–1419. y en sistema nervioso central (Arletti et al., 1989 [21]Young, L.J., y Wang, Z. (2005). "The neurobiology of pair bonding", Nature Neuroscience, 7, 10, pp. 1048-1054.) se relacionan de forma directa y proporcional con la disminución del apetito.

Los farmacólogos Janet Amico  y Regis Vollmer (Amico et al., 2005 [22]Amico,J. A., Vollmer R. R., Cai H., Miedlar J. A., and Rinaman L. (2005). Enhanced initial and sustained intake of sucrose solution in mice with an oxytocin gene deletion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289: R1798–R1806.; Amico et al., 2007 [23]Sclafani A, Rinaman L, Vollmer R. R. and Amico J. A. (2007). Oxytocin knockout mice demonstrate enhanced intake of sweet and nonsweet carbohydrate solutions. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 292: R1828–R1833. [Texto completo].)han averiguado que la oxitocina está detrás de la adicción a dulces, golosinas y chocolate. El chocolate, alimento rico en feniletilamina [24]La feniletilamina, amina aromática semejante a las anfetaminas y bajo determinados estímulos abundante en el cerebro, es la responsable directa de que aumente la secreción de otros dos neurotransmisores que juegan un papel destacado en las relaciones sociales: la dopamina y la oxitocina. (FEA), ayuda a suplir las carencias de oxitocina debidas a una abstinencia sexual.

En el periodo neonatal la oxitocina ejerce un efecto organizador en el sistema nervioso central. La manipulación neonatal con oxitocina afecta la actividad neuronal, detectada por la expresión del C-Fos en neonatos. Altera también el número de neuronas de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo y la distribución del receptor de estrógeno α (ERα) en niños después del destete. El efecto de la manipulación neonatal con oxitocina es sexualmente dimórfico y específico [25]Kramer KM, Yoshida S, Papademetriou E, Cushing SB. The organizational effects of oxytocin on the central expressestrogen receptor α and oxytocin  in adulthood. BMC Neurosci 2007;8:1-8..

REGULACIÓN

El principal estímulo es la succión mamaria. Los receptores táctiles del pecho y pezón al activarse, mandan sus impulsos a través del fascículo de Schüzt y del pedúnculo mamilar hacia la zona oxíntica hipotalámica. El transmisor implicado en esta vía es la acetilcolina como estimulador y la NA como inhibidor. En mujeres lactantes la excitación genital y emocional puede determinar incremento en la secreción de esta hormona. Por otro lado, el coito determina un incremento de oxitocina en sangre que se relaciona con las contracciones uterinas que dirigen los espermatozoides hacia el óvulo. En animales, pero menos en el ser humano, se ha demostrado que la dilatación del cuello uterino y de la vagina, así como la estimulación del cérvix, suponen un estímulo para un reflejo denominado de Ferguson que determina liberación de oxitocina. Esta respuesta explicaría las contracciones uterinas características del parto. Además en el parto normal se aprecia una alta concentración de OT en sangre arterial del cordón umbilical, no encontrándose ésta en el parto por cesárea, lo que hace pensar en que esta OT sea de origen fetal.

Regulación OT

Figura 6: Regulación de la secreción de la oxitocina.

Los estrógenos regulan la producción de oxitocina y de los receptores específicos de ésta, mientras que la testosterona promueve ambas, la unión del receptor específico de oxitocina al hipotálamo y la producción de vasopresina que tiene una acción oponente a la oxitocina. En humanos, la testosterona parece tener efectos opuestos en el comportamiento, clásicamente  con la oxitocina: disminución de la credibilidad, generosidad y empatía [26]MacDonald SK. Sex, receptors and attachment: a review of
individual factors influencing response to oxytocin. Front neurosci. 2013;6:1-8.

En el hombre parece que la estimulación mecanorreceptora de las vesículas seminales y órganos genitales externos actúa como estímulo de secreción.

Otros factores que activan la secreción de OT son los agonistas colinérgicos, la deshidratación, el estradiol y niveles bajos de progesterona (Leng 2000 [27]Leng Gareth. (2000). Steroidal influences on oxytocin neurones. Journal of Physiology 524.2. [Texto completo]).

Factores que la inhiben: el alcohol, los opioides, el estrés, la hemorragia intensa, el aumento de progesterona, son factores que reducen su secreción.

El equipo de Ernest Fehr  ha demostrado que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos, estimulan en cierta medida una liberación de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza en relación con los demás. También el beso vía incremento de la feniletilamina.

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