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FISIOLOGIA  /  SISTEMA ENDOCRINO HIPOTÁLAMO ENDOCRINO  /   EJE GONADAL  /  KISSPEPTINA

LA KISSPEPTINA (HORMONA INICIADORA DE LA PUBERTAD)

EJE GONADA:   KISSPEPTINA-1

LA KISSPEPTINA-1 ES UNA HORMONA QUE ESTÁ IMPLICADA DE FORMA IMPORTANTE EN EL INICIO DEL CICLO LH/FSH EN LA PUBERTAD,

OBJETIVOS

  1. Comprender cuál es el papel de la KISSPEPTINA como iniciadora de la pubertad.

LA KIISPEPTINA. INICIADOR DEL EJE GONADAL

Iniciadora de la la pubertad, actua sobre el eje gonadal masculino y femenino.

Neuropéptido codificada por el gen Kiss-1 (cromosoma 1  202.43 – 202.43 Mb ), descubierto en 1999 (Lee et al. 1996 [1]Lee JH, Miele ME, Hicks DJ, Phillips KK, Trent JM, Weissman BE & Welch DR 1996 KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. Journal of the National Cancer Institute 88 1731–1737.[Texto completo]) como procedente de un gen (Kiss1) supresor de metástasis tumorales y llamado por tanto, metastina. Posteriormente se encontró que la mutación que inactiva su receptor GPR54 (KIIS1R) determina la supresión del desarrollo puberal en el ser humano ( Kotani et al. 2001) [2]Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden J, Le Poul E, Brézillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F, Blanpain C, Schiffmann S, Vassart G, Parmentier M (2001). "The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54". J Biol Chem 276 (37): 34631–6, recibiendo el nombre de kisspeptina (KP).

El nombre KISS se le dio al gen debido a su función como secuencia supresora (SS). Las letras "KI" se agregaron como prefijo porque se descubrió en Hershey, Pensilvania, que es el hogar del "Beso de chocolate Hershey". El producto de 54 aminoácidos se denominó metastina y la familia de neuropéptidos codificados por el gen Kiss1 recibió el nombre de kisspeptinas.

Se origina en neuronas del núcleo periventricular anteroventral, núcleo periventricular, núcleo preóptico anterodorsal y núcleo arqueado. Aunque las neuronas de estos núcleos que controlan a las neuronas secretoras de GnRH (área preóptica o de la región hipotalámica anterior) están en los núcleos arqueado y periventricular anteroventral.

Otros orígenes: placenta (Horikoshi et al 2003 [3]Horikoshi Y, Matsumoto H, Takatsu Y, Ohtaki T, Kitada C, Usuki S & Fujino M 2003 Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88 914–919.[Texto completo]).

Aparece como preprohormona de 145 aa que es clivado a uno de 54 aa que puede ser truncado por enzimas como la furina o la prohormona convertasa  para liberar péptidos más cortos llamados kisspeptina-10, kisspeptina-13 y kisspeptina-14, por el número de aminoácidos. Estos péptidos N-terminal forman parte de una superfamilia de péptidos conocidos como RF-amidas que tienen en común el terminal arg-phe-NH2.

kiispeptina

Figura 1. Estructura de la kiispeptina-1.

Su receptor GPR54 fue descubierto en ratas en 1999 por Lee et al. [4]Lee D, Nguyen T, O’Neill G, Cheng R, Liu Y, Howard A, Coulombe N, Tan C, Tang-Nguyen A, George S, O’Dowd B (1999). "Discovery of a receptor related to the galanin receptors". FEBS Lett 446 (1): 103–7.. Este receptor está unido a la proteína G. Este receptor ahora se llama "Kiss1r" por su papel como receptor de kisspeptina. Luego se identificó en humanos como  GPR54, KISS1R (también denominado AXOR12 o hOT7T175). Se sugirió que KiSS-1 puede ser un marcador útil para distinguir los melanomas metastásicos de los melanomas no metastásicos.

En el año 2003, se descubrió que las mutaciones en KISS1R estaban asociadas con hipogonadismo hipotalámico idiopático y maduración puberal alterada en pacientes.

En la figura 2, se ilustra un modelo del posible mecanismo de despolarización neural por unión de kisspeptina a su receptor, Kiss1r. La unión de kisspeptina a Kiss1r activa la proteína G, Gaq, y fosfolipasa C (PLC) para escindir fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en IP3 y diacilglicerol (DAG). DAG activa una cascada de señales activando PKC, mientras que IP3 moviliza iones de calcio. La despolarización de la membrana es causada por la activación del potencial receptor transitorio no selectivo. canales catiónicos canónicos (TRPC) e inhibición de los canales de potasio. (Oakley et al., 2009[5]Oakley AE, Clifton DK, Steiner RA. Kisspeptin signaling in the brain. Endocr Rev. 2009 Oct;30(6):713-43.)

kiis1-kiis1r

Figura 2. Modelo de interacción entre la KIIs1 y su receptor KIIs1r.

LA KIISPEPTINA. FUNCIONES.

Aunque inicialmente se la identificó como un factor supresor metastásico, pues suprimía la metástasis del melanoma y el cáncer de mama. Actualmente se tiene la certeza de que ejerce un papel importante como iniciador del ciclo LH/FSH en la pubertad (de Roux et al. 2003 [6]de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL & Milgrom E 2003 Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. PNAS100 10972–10976.[Texto completo], Seminara et al. 2003  [7]Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno JS Jr, Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Kuohung W, Schwinof KM, Hendrick AG et al. 2003 The GPR54 gene as a regulator of puberty. New England Journal of Medicine 349 1614–1627.[Texto completo] ) . Sin embargo para que actúe es necesario que sus neuronas productoras sean sensibles a los esteroides circulantes. Kaiser and Kuohung (2006) [8]Kaiser UB, Kuohung W (2006). "KiSS-1 and GPR54 as new players in gonadotropin regulation and puberty.". Endocrine 26 (3): 277–84., Smith et al 2006 [9]Smith JT, Clifton DK, Steiner RA (2006). "Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling". Reproduction 131 (4): 623–30. , Smith and Clark (2007) [10]Smith JT, Clarke IJ (2007). "Kisspeptin expression in the brain: catalyst for the initiation of puberty.". Reviews in endocrine & metabolic disorders 8 (1): 1–9..

En el cerebro se encuentra en el gyrus dentado del hipocampo con altos niveles en la etapa fetal. También se encuentra en el endotelio vascular generando vasoconstricción (Mead et al., 2007  [11]Mead EJ, Maguire JJ, Kuc RE, Davenport AP (January 2007). "Kisspeptins are novel potent vasoconstrictors in humans, with a discrete localization of their receptor, G protein-coupled receptor 54, to atherosclerosis-prone vessels". Endocrinology 148 (1): 140–7. ). También se encuentra en alto nivel (etapa fetal) en el neocortex de la glándula adrenal. También se ha localizado en los islotes de Langerhans, en el páncreas endocrino, regulando la secreción de la insulina.

También tiene reconocida la acción como trofoblasto.

Actualmente se está estudiando intensamente su acción como posible terapia en la infertilidad. Bloom ety al 2005 [12]Dhillo WS, Chaudhri OB, Patterson M, Thompson EL, Murphy KG, Badman MK, McGowan BM, Amber V, Patel S, Ghatei MA, Bloom SR. 2005 Kisspeptin- 54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males. J Clin Endocrinol Metab., Bloom et al 2007 [13]Dhillo WS, Chaudhri OB, Thompson EL, Murphy KG, Patterson M, Ramachandran R, Nijher GK, Amber V, Kokkinos A, Donaldson M, Ghatei MA, Bloom SR. 2007 Kisspeptin-54 stimulates gonadotropin release most potently during the preovulatory phase of the menstrual cycle in women. J Clin Endocrinol Metab 92:3958-3966.Dhillo et al 2009 [14]Channa N. Jayasena, Gurjinder K Nijher, Owais B. Chaudhri1 , Kevin G. Murphy, Amita Ranger, Adrian Lim, Daksha Patel, Amrish Mehta, Catriona Todd, Radha Ramachandran, Victoria Salem, Gordon W. Stamp, Mandy Donaldson , Mohammad A. Ghatei, Stephen R. Bloom, Waljit S. Dhillo. Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotrophin secretion in women with hypothalamic amenorrhea but chronic administration causes tachyphylaxis. [Texto completo].

Para ver una revisión sobre el papel de la kisspeptina en la reproducción, ver Millar et al. 2009  [15]Reynolds R M,  Logie J J,  Roseweir A K,  McKnight A J &  Millar R P. A role for kisspeptins in pregnancy: facts and speculations. Reproduction (2009) 138 1-7. [Texto completo]. Ver también esta perspectiva histórica de Michelle L. Gottsch, Donald K Clifton, and Robert A. Steiner, 2009 

LA KIISPEPTINA. REGULACIÓN.

Los esteroides sexuales regulan diferencialmente la expresión del ARNm de Kiss1 en diferentes núcleos dentro del prosencéfalo. La liberación de GnRH es estimulada por kisspeptina que a su vez es liberada por las neuronas en el núcleo periventricular anteroventral (NAVPV). La GnRH, por otro lado, induce la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Las gónadas responden a las gonadotropinas secretando esteroides sexuales. Los esteroides retroalimentan para regular la actividad de las neuronas de kisspeptina inhibiendo la expresión de Kiss1 en el núcleo arqueado (NARC)[16] El núcleo arqueado es un conjunto de neuronas en el hipotálamo mediobasal, adyacente al tercer ventrículo y la eminencia media. e induciendo su expresión en el NAVPV.

regulación kissp-1

Figura 4. Regulación de la síntesis y liberación de la kisspetina-1.

La figura 4, muestra cómo las neuronas kisspeptina pueden actuar como procesadores centrales para transmitir señales desde la periferia a las neuronas GnRH. Los factores metabólicos y ambientales regulan la función reproductiva. Esto asegura que la reproducción proceda solo cuando las condiciones metabólicas y ambientales sean favorables. La expresión de Kiss1 puede ser inducida por leptina, entre otros, cuyos niveles plasmáticos es una muestra del estado metabólico del sujeto. 

El núcleo periventricular anteroventral (NAVPV), una pequeña región del cerebro que abunda en receptores de hormonas de una manera sexualmente dimórfica, está fuertemente implicado, en modelos de ratas, como una impronta neonatal y, posteriormente, controla la fisiología y los comportamientos típicos del sexo. El NAVPV más el núcleo periventricular forman la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) en ratas y ratones. Esta área está llena de neuronas que expresan kisspeptina.

Tanto los humanos adultos como los ratones con KISS1R no funcional (o GPR54) exhiben niveles plasmáticos bajos de gonadotropinas y esteroides sexuales, tienen gónadas subdesarrolladas y son infértiles. A pesar de ser prepúberes, estos individuos son por lo demás normales y aparentemente sanos.

Ahora se reconoce que el estado nutricional y la disponibilidad de reservas de energía pueden tener un efecto sobre la reproducción. El ayuno y la restricción de alimentos tienen un efecto inhibidor sobre la fertilidad causado por una disminución de la circulación de las gonadotropinas y la anovulación.  Castellano et al. demostraron que la expresión de ARNm de Kiss1 disminuye en ratas en ayunas en comparación con las ratas alimentadas ad libitum. La supresión resultante del inicio de la pubertad podría corregirse mediante la administración de kisspeptina. Toda la evidencia experimental reportada hasta el momento indica que la señalización de Kiss1/Kiss1r en el NARC media la regulación de retroalimentación negativa de la secreción de GnRH/LH en el hombre. Sin embargo, la señalización en la hembra parece ser más compleja.

Recientemente, ha quedado claro que la familia de péptidos de las kisspeptinas desempeña un papel fundamental en la regulación del eje hipotálamo-pituario-gonadal, lo que las convierte en actores clave en la regulación de la fertilidad y la reproducción.

Jayasena y colegas en 2010[17]Jayasena CN, Comninos AN, Januszewski A, Gabra H, Taylor A, Harvey RA, Ghatei MA, Bloom SR, Dhillo WS. Plasma kisspeptin: a potential biomarker of tumormetastasis in patients with ovarian carcinoma. Clin Chem. 2012 Jun;58(6):1061-3. usaron inyecciones de kisspeptin-54 (KP-54) para mostrar que el péptido estimula la liberación de hormonas reproductivas en mujeres con amenorrea hipotalámica (AH), una condición común caracterizada por la ausencia de menstruación. El mismo grupo comparó los efectos de la administración de kisspeptina-10 sobre la liberación de gonadotropinas en hombres y mujeres sanos en 2012.

Administraron inyecciones en bolo IV de kisspeptina-10 a hombres y mujeres. Los investigadores recolectaron muestras de sangre en períodos de tiempo regulares durante 4 horas después de la inyección, para medir los niveles de hormona luteinizante (LH) en plasma. Los resultados mostraron que Kisspeptin-10 estimula la liberación de gonadotropina tanto en hombres como en mujeres durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, pero no logró estimular la liberación de gonadotropina en mujeres durante la fase folicular. 

La administración de kisspeptina-10 tiene implicaciones clínicas importantes para su uso potencial en el tratamiento de trastornos de la reproducción.

Además, Milton et al.[18]Milton NG, Chilumuri A, Rocha-Ferreira E, Nercessian AN, Ashioti M. Kisspeptin Prevention of Amyloid-β Peptide Neurotoxicity in Vitro. ACS Chem Neurosci. 2012 Sep 19;3(9):706-19. sugirió en 2012 que los péptidos kisspeptina son neuroprotectores contra la enfermedad de Alzheimer (EA). El grupo informó que los péptidos de kisspeptina inhiben la neurotoxicidad de Aβ, IAPP, y péptidos PrP a través de una acción independiente del receptor que implica la unión directa a los péptidos amiloides. Esto indica que los péptidos de kisspeptina pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades de tipo prion y de Alzheimer.

Los factores metabólicos y ambientales regulan la función reproductiva, lo que asegura que la reproducción procede sólo cuando las condiciones metabólicas y ambientales son favorables. La kisspeptina estimula la secreción de GnRH, y los esteroides sexuales regulan el ARNm de Kiss1 de forma negativa y positiva. La expresión de Kiss1 puede ser inducida por la leptina. 

Las neuronas de kisspeptina también pueden recibir información del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y de señales ambientales como el fotoperíodo a través del núcleo supraquiasmático del hipotálamo (SCN).

Por último, los niveles hipotalámicos de Kiss1 y GPR54 mRNA aumentan drásticamente en la pubertad, lo que sugiere que la señalización de kisspeptina podría mediar en los eventos neuroendocrinos que desencadenan el inicio de la pubertad. Juntas, estas observaciones demuestran que la señalización de kisspeptina-GPR54 en el cerebro sirve como un conducto importante para controlar la secreción de GnRH en el animal adulto y en desarrollo.

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