letrero endocrino

 

 

ENDOCRINO. CATECOLAMINAS

 

OBJETIVOS.

  1. Conocer la síntesis de las hormonas de la médula suprarrenal y su regulación.
  2. Conocer los distintos receptores de las catecolaminas, y sus acciones sobre diferentes órganos y tejidos.
  3. Conocer la respuesta fisiológica al estrés y los efectos de las catecolaminas para asegurar el aporte de sustratos y oxígeno al sistema nervioso y al músculo esquelético y cardiaco.
  4. Conocer y entender la respuesta integrada al estrés por parte de la corteza y médula suprarrenal, Hipotálamo, Hipófisis y Sistema Nervioso Simpático.

GUIÓN.

 

Biosíntesis, transporte y metabolización
     catecolaminas, encefalinas y otros compuestos  
     metabolización

Acciones biológicas
     mecanismo de acción

           receptores alfa y beta
           modulación de su nº en función de los niveles en sangre de catecolaminas

     acciones  

           metabólicas: hiperglucémicas
           cardiovasculares: gasto cardiaco y redistribución del flujo
           músculo liso visceral
           músculo liso multiunitario
                erección pilosa
                agudeza visual                

     interrelaciones con otros ejes endocrinos

Regulación
       factores reguladores

Consecuencias fisiológicas de las alteraciones

       hipersecreción y tumores cromafines

 

Resumen

 

Bibliografía


Las catecolaminas circulantes proceden en su mayoría de la médula adrenal (figura), ensanchamiento y especialización de un ganglio simpático, cuyas neuronas postganglionares han perdido su axón y secretan su contenido directamente al torrente circulatorio, tras el estímulo nervioso simpático adecuado. Su origen es por tanto, neuroectodérmico y a las siete semanas de gestación, las células ce la cresta neural invaden el cortex adrenal fetal, dando lugar a la médula adrenal, que en el nacimiento es totalmente funcional.

 

Sobre las células médulares adrenales, las cuales están en estrecha relación con el sistema arteriovenoso del órgano, dejan sus terminaciones las fibras preganglionares simpáticas colinérgicas. Dentro de estas células, llamadas cromafines, se pueden distinguir numerosos gránulos de 100 a 300 nm de diámetro, los cuales contienen catecolaminas (20%), ATP (15%), proteínas (35%), lípidos (20%) y encefalinas. El 85% de las catecolaminas es adrenalina (A) y el resto noradrenalina (NA).

 

La médula adrenal está compuesta por agrupaciones de células cromafines dispuestas alrededor de los capilares. Su estrecha relación con la actividad del sistema simpático hace que funcionalmente se le denomine al conjunto sistema simpaticomedular.

 

Dado el diseño vascular de este órgano, la médula adrenal también puede estar bajo el influjo de las hormonas sintetizadas en el cortex suprarrenal.

 

El descubrimiento de esta hormona fue realizado independientemente por los químicos japoneses Jokichi Takamine Jokichi Takamine (Yamashima, 2003;(3b) Bennet, 1999 (1b)) y su asistente Keizo Uenaka en 1900. Takamine la aisló en 1901 (Takamine, 1901 (2b)),aunque los primeros extractos adrenales conteniendo adrenalina fueron realizados por Napoleon Cybulski. Napoleon CybulskiLa síntensis de esta hormona fue realizada de forma independiente por Friedrich Stolz Friedrich Stolz y Henry Drysdale Dakin Henry Drysdale Dakin, en 1904. (Bennet, 1999(1b)).


BIOSÍNTESIS

 

Las catecolaminas producidas en la médula adrenal son la adrenalina o epinefrina (sustituto sintético), la noradrenalina o norepinefrina (sustituto sintético) y la dopamina, siendo la primera la que tiene principal acción hormonal. (figura)

 

La síntesis de las catecolaminas (figura) comienza con la captación a partir del torrente circulatorio de la tirosina, la cual por acción de la tirosina hidroxilasa (más O2 y y el cofactor tetrahidrobiopterina) se transforma en 3,4 dihidrofenilalanina (DOPA). El control de esta primera enzima determina el paso limitante de esta reacción . El siguiente paso es la conversión de la DOPA en dopamina por intermedio de una descarboxilasa la cual requiere como cofactor al piridoxal fosfato. Toda esta secuencia biosintética se realiza en el citoplasma, de aquí la dopamina pasa al gránulo de secreción (gránulo cromafin), donde la dopamina ß-hidroxilasa cataliza su conversión a noradrenalina en presencia de O2 y un donador de hidrógeno como el ácido ascórbico. En el 15% de los gránulos la secuencia biosintética acaba aquí. En los restantes la NA pasa al citoplasma nuevamente y ahí por intermedio de la feniletanolamina-N-metiltransferasa y el S-adenosilmetionina como donador del grupo metilo, se obtiene la adrenalina la cual vuelve al gránulo de secreción donde se almacena.

 

Biosíntesis de otros compuestos de interés biológico en la médula adrenal:

 

Junto a las catecolaminas se encuentran otros compuestos, los cuales tienen papeles biológicos reconocidos, aunque de algunos de ellos no se sabe su función en la médula adrenal. Entre estos destacan las encefalinas, la serotonina, sustancia P, neurotensina, somatostatina, GABA y dopamina.

 

Las encefalinas, metaencefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y la leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) se encuentran en alta concentración en las células cromafines de la médula y parecen proceder de una proencefalina que contiene ambas secuencias. Estas encefalinas son almacenadas dentro de las vesículas cromafines y son cosecretadas junto con las catecolaminas y otros compuestos solubles.

 

La serotonina también se encuentra en las células cromafines de la médula aunque la fuente de la misma no se ha establecido aún, no obstante se encuentra tanto la serotonina como su precursor el 5'-hidroxitriptófano.

 

Almacenamiento, liberación y transporte sanguíneo de los compuestos cromafines

 

Las vesículas cromafines contienen altas concentraciones de catecolaminas y ATP a razón molar de 4:1. En humanos el 85% de las catecolaminas son adrenalina. Además se encuentran asociadas a una familia de proteínas denominadas cromograninas, que evitan la oxidación de las catecolaminas por las enzimas citosólicas, así como dopamina ß-hidroxilasa.

 

La liberación de estos compuestos se realiza por acción de la acetilcolina procedente de la inervación simpática preganglionar, la cual despolariza la célula abriéndose los canales de calcio voltaje-dependientes, liberándose por exocitosis el contenido vesicular. Junto a esta liberación se produce también la de las encefalinas.

 

Las catecolaminas circulantes varían en su nivel sanguíneo dependiendo del estado fisiológico del sujeto. Los niveles basales son de 300 pg/ml para la NA , 30 pg/ml para la A y unos 35 pg/ml para la dopamina. Estos valores basales varían mucho cuando se presentan estados fisiológicos diversos. Los altos niveles de NA circulante deben proceder de las terminales simpáticas, ya que la médula produce poca NA. La mitad de la dopamina circulante proviene de la médula, el resto de los ganglios simpáticos.

 

METABOLISMO

 

La vida media de estas hormonas, que viajan libres, es de 2 minutos y su metabolización se realiza tanto en la propia médula, con objeto de eliminar los excesos de producción, como en la mayoría de los tejidos diana. No obstante la mayor proporción de esta metabolización se realiza en el hígado y el riñón.

Son dos las enzimas implicadas en la metabolización inicial de estas catecolaminas: la monoamina oxidasa (MAO) y la catecol O-metiltransferasa (COMT) . La MAO se localiza en la mitocondria y la COMT en el citoplasma. El 50% se excreta como metaadrenalina y metanoradrenalina conjugada con el sulfato o el glucurónido, el 35% como ácido vanillilmandélico (AVM)(700 ug/día). Y el resto se hace en forma de 3-metoxi -4-hidroxifenilglicol (MOPG). Pequeñas cantidades de noradrenalina (30 ug/día)) y adrenalina (6 ug/día).

 

MECANISMO DE ACCIÓN (figura)

 

El principal efector medulo-adrenal es la adrenalina, ya que la noradrenalina requiere incrementar 10 veces su valor plasmático para evidenciar efectos fisiológicos. La mayoría de la noradrenalina plasmática procede por difusión de las terminales postganglionares simpáticas, mientras que toda la adrenalina procede de la médula adrenal, ya que no puede pasar la barrera hemato-encefálica.

 

La mayoría de los tejidos presentan receptores para las catecolaminas medulo adrenales, las cuales actúan a través de los receptores a y ß, los cuales muestran distinta capacidad de reacción a estas catecolaminas como se muestra en la tabla de esta figura.

 

El mecanismo de acción depende del tipo de receptor activado. Así los beta y alfa 2 actúan sobre el AMPc, los primeros incrementando su concentración y el segundo disminuyéndola como se puede ver en la figura. Los beta actúan sobre la subunidad Ns y los alfa 2 sobre la subunidad Ni.

 

Por otra parte los receptores alfa 1 actúan incrementando la entrada de calcio a través de la activación de canales de calcio, y a su vez activando a la fosfolipasa C con el consiguiente incremento de IP 3 y la actividad de la PKC.

 

ACCIONES (figura)

 

Estas hormonas están diseñadas para preparar al individuo ante situaciones de emergencia (estrés), lo cual supone modificaciones de la glucemia (incremento de la glucosa en sangre), modificaciones cardiocirculatorias, respiratorias y modificaciones en la secreción hormonal de otros ejes endocrinos. En realidad son responsables de los ajustes homeostáticos rápidos y de corto plazo. Las acciones que vamos a ver corresponden tanto a la adrenalina como a la noradrenalina, aunque esta última requiere niveles en plasma muy altos para realizar dichas funciones.

 

Las modificaciones en la glucemia suponen modificaciones en el metabolismo que afectan a:

 

- la captación de glucosa por los tejidos

- la movilización de sustratos energéticos

- la producción de glucosa por el hígado

- la movilización de hormonas que afectan a la glucemia

 

En el esquema de la figura se pueden observar las acciones de la adrenalina en los distintos tejidos implicados en la glucemia:

 

- Se produce una disminución en la captación de glucosa por parte de los tejidos que la utilizan, excepto el cerebro. Disminuyendo la liberación de insulina y la acción de ésta sobre sus tejidos diana.

 

- En el músculo esquelético estimula la glucogenólisis vía un mecanismo dependiente del AMPc que activa a la fosforilasa. Pero como el músculo no tiene glucosa 6P posiblemente la glucosa no pase a la circulación y sea metabolizada formándose lactato e hiperlactemia característica. La liberación de este ácido láctico es utilizada por el hígado para producir más glucosa.

 

- En el tejido adiposo blanco actúa como agente lipolítico, por un proceso dependiente de AMPc que activa a la lipasa, dando lugar a la producción de ácidos grasos libres y glicerol que pasan a la circulación.

 

- En el hígado activa la glicogenólisis y la gluconeogénesis e inhibe la glicogenosíntesis. Esta acción la realiza a través de fosforilaciones dependientes del AMPc en su mayor parte, y por otros mecanismos no dependientes del AMPc (posiblemente el calcio iónico libre).

 

- En el páncreas endocrino, inhibiendo la liberación de insulina y estimulando la del glucagón.

 

- En el tejido adiposo pardo, incrementa la producción de calor con el consecuente incremento de la temperatura corporal.

 

Regula la [K + ] plasmático por cuanto éste disminuye al principio por su entrada en músculo esquelético, pero después se incrementa en plasma por su liberación hepática.

 

Las acciones cardiovasculares las realiza incrementando el gasto cardiaco . Esta acción está mediada por receptores ß1 , y a través de ellos se consigue: estimular la tasa de descarga del nodo sino atrial; la velocidad de conducción y la fuerza de contracción en el músculo atrial y ventricular.

 

La noradrenalina produce vasoconstricción en prácticamente todos los sitios, mientras que la adrenalina produce vasodilatación en músculo esquelético e hígado (ß2). El resultado final es una disminución de la resistencia total periférica. La noradrenalina aumenta la presión sistólica y la diastólica y por tanto la presión media. La adrenalina aumenta la sistólica y disminuye la diastólica dejando prácticamente igual la presión media o ligeramente aumentada. Ambas reducen el flujo sanguíneo en la piel. En el riñón se produce reducción de flujo sanguíneo por ambas, las cuales incrementan el flujo sanguíneo coronario.

 

El efecto final de estas acciones es incrementar el flujo sanguíneo y derivarlo hacia los músculos, hígado, corazón y cerebro.

 

Las acciones de ambas catecolaminas sobre el músculo liso visceral son variables y dependen del tipo de receptor que éstos presenten. Así la relajación de este músculo se consigue mediante la activación de receptores ß2 , mientras que la contracción se realiza por receptores a1.

 

El músculo liso gastrointestinal se relaja con la adrenalina reduciendo ésta el tono y la amplitud de las contracciones espontáneas.

 

El músculo liso de los esfínteres generalmente se contrae.

 

La retención de la orina se incrementa con las catecolaminas.

 

El músculo uterino en mujeres no preñadas se contrae en respuesta a la adrenalina, mientras que durante el embarazo se inhibe el tono y las contracciones de este músculo.

 

El músculo liso bronquiolar se relaja por acción de la adrenalina.

 

Respecto al músculo liso multiunitario, los músculos pilomotores se contraen por acción de la adrenalina, determinando la erección del pelo.

 

En el ojo, la adrenalina causa contracción del músculo radial del iris generando dilatación de la pupila, mientras que causa relajación del músculo ciliar produciendo un aplanamiento de las lentes, permitiendo que el ojo enfoque a objetos distantes.

 

Respecto a su acción en los ejes endocrinos se sabe que regulan el eje hipotálamo-hipófisis. No obstante las acciones sobre las hormonas implicadas en la respuesta al estrés son las siguientes:

 

- La disminución del flujo sanguíneo renal determina la liberación de renina por parte de las células yuxtaglomerulares. Esta renina determina el estímulo para la formación de angiotensina II y en consecuencia de aldosterona, evitándose así la pérdida de sodio, de líquido y la acumulación de potasio.

 

- En el páncreas endocrino decrece la liberación de insulina por parte de las células B, estimuladas por el incremento de glucosa en sangre; e incrementa la liberación de glucagón por parte de las células A.

 

- Estimula la liberación de PTH, aunque en situación de hipercalcemia no afecta a dicha liberación.

 

- En la glándula tiroides donde hay una abundante inervación simpática, se estimula la síntesis y liberación de hormonas tiroideas, causa por la cual también se puede explicar el efecto termogénico de las catecolaminas.

 

En los otros ejes hay evidencias de las acciones reguladoras de las catecolaminas aunque no se sabe aún su significado funcional.

Ante cualquiera de las situaciones fisiológicas que determinan una respuesta simpática, los eventos que se producen pueden resumirse de la siguiente manera:

 

1) Hiperglucemia

2) Incremento del Gasto Cardíaco

3) Incremento de la presión arterial media

4) Redistribución del flujo sanguíneo

5) Incremento de la temperatura por incremento del metabolismo en el tejido adiposo marrón e incremento en la liberación de hormonas tiroideas

6) Incremento del volumen líquido extracelular

7) Hiperlacticidemia

8) Disminución de la actividad motora gastrointestinal y genitourinaria

9) Incremento de la agudeza visual

10) Broncodilatación

11) Incremento en el consumo de oxígeno

 

La dopamina produce vasodilatación renal y en el mesenterio. Tiene efecto inotrópico positivo en el corazón (R-ß1). En dosis moderadas tiene un efecto neto de incremento de la presión sistólica sin cambios en la diastólica. También se ha visto que se sintetiza en la corteza renal y causa natriuresis.

 

REGULACIÓN (figura)

 

La secreción medulo-adrenal es parte integral de la reacción provocada por la estimulación del sistema nervioso simpático. Así factores como la percepción, la anticipación a un daño (ansiedad), un trauma, el dolor, la hipovolemia por hemorragia o pérdida de líquido, la hipotensión, la anoxia, las temperaturas extremas, la hipoglucemia y el ejercicio intenso, entre otros, causan secreción medulo-adrenal.

 

La reacción simpática organizada en el hipotálamo llega a la médula a través de las terminaciones colinérgicas preganglionares. Esta acetilcolina despolariza a la célula cromafin induciendo la entrada de calcio, disparando la contracción de los microfilamentos y permitiendo por tanto, la liberación del contenido vesicular mediante exocitosis. Por otra parte, la ACTH estimula a la tirosín-hidroxilasa y a la dopamina hidroxilasa, activando así la síntesis de las catecolaminas. El cortisol también estimula a la metiltransferasa, favoreciendo por tanto la síntesis de adrenalina. En consecuencia la estimulación neuroendocrina de la glándula suprarrenal determina la liberación de todas sus hormonas, las cuales están implicadas en la reacción al estrés.

 

Al parecer la secreción de noradrenalina o adrenalina depende de la situación de estrés del sujeto. Así la primera se secreta en situaciones de estrés emocional familiares para el sujeto. Mientras que la adrenalina se secreta en situaciones donde el sujeto no sabe lo que viene.

En tumores cromafínicos, la histamina y el glucagón también estimulan la secreción de catecolaminas.

 

ALTERACIONES (figura)

 

No se conocen síndromes de hiposecreción de estas hormonas en el adulto humano. En niños pequeños hay evidencias de una hipoglucemia idiopática por deficiencias de adrenalina, la cual se trata con preparados de larga acción hormonal.

 

La hipersecreción generalmente se produce por tumores en las células cromafines (feocromocitomas). Las consecuencias más generales son: una hipertensión sostenida , en la mayoría de los pacientes, o esporádica en una minoría de estos pacientes. La aparición esporádica de esta hipertensión coincide con brotes intensos de secreción de adrenalina, provocados por un estrés, cambio postural, anestesia, etc., y conlleva dolor de cabeza intenso, palpitaciones, dolor torácico, ansiedad y sensación de muerte próxima, transpiración fría, palidez cutánea y visión borrosa, además de una hipertensión muy alta. La frecuencia cardiaca se verá aumentada si la hipersecreción es de adrenalina y disminuida si ésta es de noradrenalina.

Si la hipersecreción es mantenida, se pierde peso debido al incremento de la velocidad metabólica y la hiperglucemia. El tratamiento consiste en la extirpación del tumor médular y la aplicación de antagonistas alfa-adrenérgicos (fentolamina, prazosin, etc). El propranolol (antagonista ß-adrenérgico) es útil para reducir la taquicardia, pero su utilización requiere la administración simultánea de un antagonista alfa-adrenérgico, de lo contrario se incrementaría la hipertensión.

 

También aparece hipersecreción en los neuroblastomas (tumores de la cresta neural).

 


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

[1b] Bennett M (1999). "One hundred years of adrenaline: the discovery of autoreceptors". Clin Auton Res 9 (3): 145–59.

 

[2b] Takamine J (1901). The isolation of the active principle of the suprarenal gland. Great Britain: Cambridge University Press. pp. xxix-xxx.

 

[3b] Yamashima T (2003). "Jokichi Takamine (1854–1922), the samurai chemist, and his work on adrenalin". J Med Biogr 11 (2): 95–102. [Abstrac]


BIBLIOGRAFÍA

 

WEB:

Wikipedia-en

Información Medline Plus Medical sobre las catecolaminas

Catecolaminas en sangre

Catecolaminas en orina

 

 

PATOLOGÍA:

Trastornos de las glándulas adrenales

Feocromocitoma

 

 

 

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CATECOLAMINAS SUPRARRENALES
RAFAEL SERRA SIMAL